生物制品的開發(fā)已成為一個日臻成熟的產業(yè)，而且使用此類藥物的患者群也在不斷增加并相對固定，同時，新一代產品也開始出現。

    新一代生物制品主要是后續(xù)生物制品(Follow-onbiologics)，包括模仿產品(Imitator)、Biobetter和生物仿制藥（Biosimilar），其中生物仿制藥與原研產品高度相似，可替換原研產品。雖然后續(xù)生物制品在容易獲得市場成功的同時，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。然而，對后續(xù)生物制劑的成本和效益詳細分析，可以為企業(yè)加大開發(fā)投資力度，追逐更好的市場機遇提供新的思路。

    早在2010年3月23日，全球最大的醫(yī)藥市場——美國就頒布了《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法（BPCA）》。于是，FDA開始制定生物仿制藥的批準指導原則。

    三類后續(xù)產品

    生物仿制藥的一個重要特點就是，并非所有高度相似的產品都具有“互換性”，但所有有“互換性”的產品都是“高度相似”的。可互換的后續(xù)生物制品可以取代原來的產品，從而增加潛在的市場使用率。一只“高度相似”的產品，應與原研產品具有相同的臨床療效，同時具有自己的使用方法。這種區(qū)分是必要的，因為生物制品的復雜性可能會引起免疫反應和其他副作用上的差異，這是通過分析方法或在體內試驗很難發(fā)現的。在發(fā)達國家醫(yī)藥市場，如歐洲、澳大利亞、加拿大、日本，監(jiān)管都非常嚴格，并已頒布了相關指導原則。尤其是歐洲市場，“相似性”的雙層分析法具有豐富經驗。

    正當發(fā)達醫(yī)藥市場對生物仿制藥的定義和批準制定相關規(guī)則時，模仿產品也悄然出現在人們的視線中。該類產品主要是模仿原研產品，但由于質量和成分上的差異，它們一般被認為是與原研產品不相似的。任何這些產品與原研產品具有高度相似性的聲明，在發(fā)達國家醫(yī)藥市場都引起了爭議。

    后續(xù)生物制品的最后一類是Biobetter產品，與原研產品不相似，而且可能更具優(yōu)勢。因此Biobetter也被稱為Biosuperiors，是對原研生物制品的改進，同時增強安全性、有效性或給藥途徑。Biobetter是通過化學修飾、融合蛋白、氨基酸序列改變或糖基化等途徑改進的結果，Biobetter與原研生物制品靶點一樣，但作用時間更持久，而且通常是劑量降低，副作用較少。Biobetter要想通過審批，產品質量、安全性和臨床療效數據必須比原研產品更具有優(yōu)勢。

    政策嚴苛

    要想達到監(jiān)管機構的要求，一只生物仿制藥產品的開發(fā)成本估計約為7500萬～2.5億美元，而美國聯邦貿易委員會估計這一數據為1億～2億美元。不過全球各個市場的監(jiān)管要求還是有差異的。由于監(jiān)管機構對生物仿制藥的臨床試驗要求較高，因此其開發(fā)成本也遠遠高于新分子實體的開發(fā)，其潛在銷售額平均每年超過2500萬美元。

    對于生物仿制藥的利潤，從歐洲生物仿制藥上市帶來的投資回報可以窺見一斑。在歐洲，生物仿制藥獲得歐盟批準后，每個會員國會決定該產品是否可替代參比制劑以及什么情況下可以替代。歐洲促紅細胞生成素（EPO）市場約為6億美元，為該藥的生物仿制藥提供了大約1.85億美元的市場空間，最大的制造商將會獲得1億美元銷售額。

這些數字都是理論上的，真正的銷售數字也許并非如此可觀。以山德士公司為例，生物仿制藥業(yè)務已成為公司的主要業(yè)務，而其Omnitrope，Binocrit（EPO）和重組人粒細胞集落刺激因子Zarzio（G-CSF）的3只生物仿制藥2010年在全球的總銷量額僅為1.85億美元。
    導致實際銷量與理論數字之間發(fā)生偏差的關鍵因素是每個國家政策上的差異。雖然美國潛在市場是歐洲的1.5倍，但如果產品要想實現在美國每年2.50億美元的銷售目標，則需要被授予與原研產品可互換的地位。

    脫離價格驅動

    與生物仿制藥的審批規(guī)定不同，Ｂiobetter批準的路線非常明確。在美國，Ｂiobetter需要提交完整的生物許可申請（BLA），要想在其他市場上市，監(jiān)管機構會要求提供同樣的程序。新產品通過BLA過程的成本估計為12.4億美元（包含失敗導致的成本開支）。進入BLA程序的產品市場成功率高達30％，這主要是由于原研產品靶點和療效已經知曉。因此，Ｂiobetter在開發(fā)過程中遭遇失敗往往是由于副作用，而不是缺乏有效性。因此，若計算Ｂiobetter的平均開發(fā)成本，單品直接費用估計為3.75億美元。

    在Ｂiobetter的開發(fā)過程中，通過修飾可大大提高Ｂiobetter產品的療效，而企業(yè)也可以通過開發(fā)平臺技術進一步提高成功率。使用一致的平臺，也同樣能降低生產設計成本，并可簡化定性分析程序。

    也許有人會有這樣的疑問：如果Ｂiobetter藥物上市的成本比生物仿制藥高出２～４倍，那還有什么優(yōu)勢？其實不然，Ｂiobetter最明顯的優(yōu)勢就是，它是新型產品，因此，在美國，至少具有12年的市場獨占權。在歐洲和其他市場，獨占權與專利保護緊密聯系。從歐洲生物仿制藥競爭的經驗數據表明，生物仿制藥的競爭力較弱，因此Ｂiobetter的長期排他性市場獨占權對預期利潤具有重要意義。Ｂiobetter產品的許可證持有人也會從中獲益，產品特性的提高也必然會吸引更多患者，并增加該產品銷售收入。因此，生物仿制藥的目標是通過更低的價格優(yōu)勢搶占原研產品的市場份額，而Ｂiobetter產品卻是通過自身優(yōu)勢占領市場。因此，Ｂiobetter的盈利模式已不再是僅僅依靠價格驅動的業(yè)務模式。

    促多方合作

    生物制品市場將持續(xù)增長，在全球范圍內，模仿產品的市場容量將繼續(xù)增長，尤其是在監(jiān)管力度較薄弱的地區(qū)。一些制造商可能會開發(fā)出質量更好、安全性和有效性更具優(yōu)勢的模仿產品，從而在發(fā)達國家市場使模仿產品轉化為生物仿制藥的地位。在模仿產品已建立的生產車間和市場基礎上，額外的投資將會為其帶來生物仿制藥地位，并可能帶來與生物仿制藥一樣合理的銷售回報。不過模仿產品像生物仿制藥那樣直接進入發(fā)達國家市場并取得可觀的經濟效益幾乎是不可能的。

    Ｂiobetter在治療適應癥上提供了品牌競爭的機會。在過去的藥物開發(fā)模式中，疾病作用機制的確定促使了多個類似物或“me-too”產品的產生，如他汀類藥物市場上出現的立普妥（阿托伐他汀）、可定（蘇伐他汀）和舒適之（辛伐他汀）就是很好的例子。同樣，原研產品對作用靶點的確認將刺激Biobetter產品的開發(fā)。

這些數字都是理論上的，真正的銷售數字也許并非如此可觀。以山德士公司為例，生物仿制藥業(yè)務已成為公司的主要業(yè)務，而其Omnitrope，Binocrit（EPO）和重組人粒細胞集落刺激因子Zarzio（G-CSF）的3只生物仿制藥2010年在全球的總銷量額僅為1.85億美元。
    導致實際銷量與理論數字之間發(fā)生偏差的關鍵因素是每個國家政策上的差異。雖然美國潛在市場是歐洲的1.5倍，但如果產品要想實現在美國每年2.50億美元的銷售目標，則需要被授予與原研產品可互換的地位。

    脫離價格驅動

    與生物仿制藥的審批規(guī)定不同，Ｂiobetter批準的路線非常明確。在美國，Ｂiobetter需要提交完整的生物許可申請（BLA），要想在其他市場上市，監(jiān)管機構會要求提供同樣的程序。新產品通過BLA過程的成本估計為12.4億美元（包含失敗導致的成本開支）。進入BLA程序的產品市場成功率高達30％，這主要是由于原研產品靶點和療效已經知曉。因此，Ｂiobetter在開發(fā)過程中遭遇失敗往往是由于副作用，而不是缺乏有效性。因此，若計算Ｂiobetter的平均開發(fā)成本，單品直接費用估計為3.75億美元。

    在Ｂiobetter的開發(fā)過程中，通過修飾可大大提高Ｂiobetter產品的療效，而企業(yè)也可以通過開發(fā)平臺技術進一步提高成功率。使用一致的平臺，也同樣能降低生產設計成本，并可簡化定性分析程序。

    也許有人會有這樣的疑問：如果Ｂiobetter藥物上市的成本比生物仿制藥高出２～４倍，那還有什么優(yōu)勢？其實不然，Ｂiobetter最明顯的優(yōu)勢就是，它是新型產品，因此，在美國，至少具有12年的市場獨占權。在歐洲和其他市場，獨占權與專利保護緊密聯系。從歐洲生物仿制藥競爭的經驗數據表明，生物仿制藥的競爭力較弱，因此Ｂiobetter的長期排他性市場獨占權對預期利潤具有重要意義。Ｂiobetter產品的許可證持有人也會從中獲益，產品特性的提高也必然會吸引更多患者，并增加該產品銷售收入。因此，生物仿制藥的目標是通過更低的價格優(yōu)勢搶占原研產品的市場份額，而Ｂiobetter產品卻是通過自身優(yōu)勢占領市場。因此，Ｂiobetter的盈利模式已不再是僅僅依靠價格驅動的業(yè)務模式。

    促多方合作

    生物制品市場將持續(xù)增長，在全球范圍內，模仿產品的市場容量將繼續(xù)增長，尤其是在監(jiān)管力度較薄弱的地區(qū)。一些制造商可能會開發(fā)出質量更好、安全性和有效性更具優(yōu)勢的模仿產品，從而在發(fā)達國家市場使模仿產品轉化為生物仿制藥的地位。在模仿產品已建立的生產車間和市場基礎上，額外的投資將會為其帶來生物仿制藥地位，并可能帶來與生物仿制藥一樣合理的銷售回報。不過模仿產品像生物仿制藥那樣直接進入發(fā)達國家市場并取得可觀的經濟效益幾乎是不可能的。

    Ｂiobetter在治療適應癥上提供了品牌競爭的機會。在過去的藥物開發(fā)模式中，疾病作用機制的確定促使了多個類似物或“me-too”產品的產生，如他汀類藥物市場上出現的立普妥（阿托伐他汀）、可定（蘇伐他汀）和舒適之（辛伐他汀）就是很好的例子。同樣，原研產品對作用靶點的確認將刺激Biobetter產品的開發(fā)。