2014年，一場旨在幫助罕見病肌萎縮側索硬化患者（也稱“漸凍人”）的冰桶挑戰賽活動在全球流行開來，讓很多人了解到了“罕見病”這個概念。由于單種疾病患者人數較少，罕見病患者的用藥也被稱為“孤兒藥”。如何讓這樣的極少數人也能享受到社會的福利和關懷？2016年12月21日，國務院常務會議確定了“十三五”期間深化醫改重點任務，提出要健全藥品供應保障體系，扶持低價藥、“孤兒藥”、兒童用藥等生產。

目前，我國罕見病患者的藥品供應保障存在哪些問題？造成這些問題的原因有哪些？有哪些可能的改善途徑？帶著這些問題，《經濟日報》記者走訪了患者、專家、藥企以及有關部門等。

創新型“孤兒藥”難尋“中國造”

近日，記者在北京見到了黏多糖貯積癥I型患者張笑。黏多糖貯積癥是一種罕見隱性遺傳疾病，患者身體呈現全身關節僵硬、角膜渾濁、肝脾腫大、呼吸道阻塞等癥狀。病癥給張笑帶來了極大的痛苦和不便，“我甚至都無法自己洗頭、穿襪子”。同時，張笑還面臨一個無奈的現實：國內黏多糖患者長期處于無藥可用的境況。目前，國內尚無針對此病種的有效藥物，由美國拜瑪琳公司生產的Aldurazyme是針對該病I型的特效藥。該藥于2003年上市，然而并未引入國內。

與張笑處境類似的患者還有不少。記者走訪眾多患者和專家后發現，目前國內很多罕見病患者完全依賴進口藥物，如果藥物未在國內上市，就會面臨無藥可用的處境，創新“孤兒藥”難見“中國造”。

在山東省罕見疾病防治協會會長韓金祥看來，提升國內藥企的“孤兒藥”研發能力，生產出“中國造”的“孤兒藥”，是解決國內罕見病患者用藥困境的根本途徑。但是相比發達國家，我國“孤兒藥”研發能力嚴重滯后，創新型“孤兒藥”產出幾乎為空白。首都兒科研究所研究員宋昉對《經濟日報》記者表示：“當前在全世界的創新藥物中，‘孤兒藥’已經占到了一半左右的比例，‘孤兒藥’的研發能力已經成為醫藥領域研發創新能力的一個重要體現。在這方面，我國正處于一個十分尷尬的境地。”

產生這種差距的原因有哪些？非營利性組織罕見病發展中心主任黃如方認為，國內藥企“孤兒藥”研發乏力，很大程度上是因為激勵機制欠缺。在歐美多個國家，都有不同類型的激勵機制推動“孤兒藥”研發。

相關研究文獻顯示，在1983年之前，美國的“孤兒藥”研發同樣舉步維艱。轉折點是美國1983年公布的《孤兒藥法案》。2002年，美國《罕見病法案》出臺，使罕見病研究有了明確的法律保障，罕見病研究基金也逐漸增加，使得美國“孤兒藥”研制保障制度體系更加完善。當前，美國藥企在“孤兒藥”研發全過程享受臨床研究獎助金經費支持和稅收抵免政策，同時，藥物上市后，可給予企業7年的市場獨占期。自《孤兒藥法案》頒布以來，美國“孤兒藥”的注冊申請數量大幅度提高。從1972年到1982年，只有10個“孤兒藥”上市，從1983年到2015年，則有將近500個“孤兒藥”上市，年銷售額超過了400億美元。同時，美國的“孤兒藥”政策也引來世界多個國家和地區效仿。

對比之下，當前我國針對罕見病問題的專項立法還是空白，“孤兒藥”相關的政策僅散見于藥物安全監管制度等方面。多家藥企對記者表示，國家層面的醫藥研發相關激勵政策基本統一在創新藥層面，藥企要獲得相關激勵，“孤兒藥”也只能與其他創新藥物無差別地進入創新藥相關激勵政策申請通道。兩類藥物的上市成本幾乎相同，激勵機制也沒有區別，但是市場需求卻大相徑庭，藥企把研發精力集中于市場需求更大的常規藥物也就不足為奇。

全國人大代表孫兆奇自2006年起就堅持提交罕見病相關議案和建議。在他看來，要改變國內“孤兒藥”研發乏力的狀況，就必須通過專項立法予以政策傾斜，“加快罕見病專項立法，是解決當前罕見病患者困境和‘孤兒藥’研發滯后問題的最迫切需要”。以利好政策推動市場力量來解決“孤兒藥”的研發和產出問題，也是很多專家學者的共同觀點。

目前，全球“孤兒藥”市場正處于快速增長階段，然而研發的滯后正讓我國藥企錯失在巨大的“孤兒藥”市場中分得更多利潤的機會。醫藥市場研究機構Evaluate Pharma發布的2015年“孤兒藥”市場報告顯示，當前全球“孤兒藥”市場有著近12%的年增長率，相比之下，2015年上半年，全球普通藥品市場增長率僅為5.9%。報告預測，到2020年，全球“孤兒藥”銷量將達到1780億美元，“孤兒藥”在所有處方藥銷量總額的占比有望超過20%。全球各大制藥巨頭也瞄準這一市場，以并購等方式擴大自己在“孤兒藥”市場中的占有率。與此同時，我國國內藥企生產的“孤兒藥”卻幾乎都是仿制藥，利潤率與創新藥差距巨大，導致我國藥企難以在“孤兒藥”市場中分得高利潤，其創新能力和市場價值也受到了很大制約。

高價“孤兒藥”能否入醫保

對于藥企來說，創新藥的研發往往需要巨額投入。而“孤兒藥”市場需求很小，藥企要想通過銷售利潤覆蓋研發和上市成本，并獲得較好的回報，往往會利用專利保護將藥物單價定得很高。

以黏多糖藥物Aldurazyme為例，按照其上市價格，每個患者每年的藥物花費至少要200萬元，這讓患者望藥興嘆。張笑告訴記者，即使有途徑從國外買到藥，也根本買不起，“價格太貴了，所以我只能定期做一下檢查，身體哪個器官出現問題了，做一下局部治療。”張笑表示，目前她能夠聯系到的國內患者就有300多人，治療狀況基本和她類似。

拜瑪琳中國區市場準入經理曹雯表示，如果藥物不能進入醫保目錄，國內患者就很難用得上藥物。“目前在國內推廣‘孤兒藥’的成本不小，包括臨床試驗和注冊審批的投入、醫保談判、病人贈藥等，同時Aldurazyme價格高昂，幾乎不可能僅靠病人自費用藥，必須在醫保支付下才可能獲得市場，國內目前尚不具備這樣的條件。”曹雯說，Aldurazyme在多個國家和地區上市，都是通過納入醫保目錄、減輕患者經濟負擔來獲得市場的。曹雯還表示，針對Aldurazyme在國內獲批上市，藥企與多個地方政府有關部門進行過溝通，但是尚無進展，各地有關部門都表示藥物要在獲取注冊資格之后才能考慮是否納入醫保目錄。

在我國，由于罕見病特效藥一般不屬于基本藥物，是否納入醫保的決定權一般在各地有關部門。但是對于地方來說，決定藥物是否納入醫保必須在藥物注冊后再進行相關測算，因此，按照既有規定，各地有關部門的做法無可厚非。

推動更多“孤兒藥”進入醫保目錄，壓力有多大？人力資源和社會保障部發布的數據顯示，我國2015年全年城鎮基本醫療保險基金總收入11193億元，支出9312億元，年末城鎮基本醫療統籌基金累計結存8114億元，收入高于支出，結余數約為10個月平均支付水平。2009年人社部、財政部發布的《關于進一步加強基本醫療保險基金管理的指導意見》指出，統籌地區城鎮職工基本醫療保險統籌基金累計結余原則上應控制在6—9個月平均支付水平。當前結余數略高于原則范圍，顯示出當前我國醫保基金尚有較強支付能力。

但是，也有不少擔憂的聲音出現。韓金祥認為，由于中國罕見疾病種類和人群眾多，進口“孤兒藥”價格高昂，如果大規模納入醫保，很可能會逐漸影響到其他常見病、多發病患者的醫療支付，“事實上這種情況已在歐洲顯現”。同時，有專家認為，醫保基金較高的結余數掩蓋了各統籌地區存在的差異，在部分地區，結余數甚至已經達到20個月以上的平均支付水平，但同時很多地區則已入不敷出，各地情況大有不同。

北京大學藥學院藥事管理和臨床藥學系主任史錄文表示，由于全國各地存在醫療統籌水平和財政收入水平的差異，如果國家能夠出臺一個宏觀政策，各地根據地區發病率和經濟發展水平等自身情況建設救助體系，才是比較合適的救助體系建設方式。

事實上，國內經濟發展水平較高的部分地區已經開始逐步探索將更多罕見病納入醫療保障體系。2016年，浙江省將包括漸凍癥、戈謝病、苯丙酮尿癥在內的罕見病納入醫療保障體系。漸凍癥和苯丙酮尿癥的治療費用每年為十幾萬元，戈謝病的治療藥物“思而贊”在國內的購買費用則需每個患者每年至少200萬元，且需終生服藥，這些病種被納入醫保體系，大大減輕了患者的經濟負擔。據悉，被納入保障范圍的罕見病患者，將由基本醫保、大病保險、醫療救助、財政專項資金等逐層分擔化解其合規醫療費用。

但是在大部分地區，相比于患者需求，救助體系建設進展緩慢，用藥難、用藥貴的現象十分突出。在2016年兩會上，孫兆奇建議在全國推廣浙江省的罕見病醫療保障體制，以減輕患者負擔，“很多患者及其家庭因病致貧、因病返貧，成為我國特別貧困人口中不可忽視的一部分”。

同時，有專家認為，如果高價“孤兒藥”能夠更進一步地納入各地醫保目錄，減輕患者負擔，有助于“孤兒藥”獲取更大的市場，對國內藥企的研發也是一種巨大的激勵。

上市期待“綠色通道”

按照規定，在創新藥的專利保護期到期后，藥廠可生產仿制藥品，但需進行一致性評價等流程，合格后方可上市。仿制藥的價格通常比創新藥低很多，成為很多患者的替代選擇。但是，記者調查發現，對于很多罕見病患者來說，使用仿制型“孤兒藥”也面臨重重困難。這是因為藥物的上市成本與其他常規藥物沒有太大差別，且仿制藥的低藥價也導致藥品利潤較低，難以覆蓋上市成本，抑制了企業推動藥物上市的意愿。

陶子是一名罕見病先天性腎上腺皮質增生患兒的母親，長期以來，她都被曲折的買藥之路所困擾。氫化可的松是當前治療先天性腎上腺皮質增生的必需藥物，在國內，上海上藥信誼藥廠有限公司也生產可替代藥物，但是只有20毫克劑量的產品。陶子介紹說：“這個病對于用藥的劑量精準度要求很高，給小孩用藥一般是5毫克劑量，20毫克的藥品只能給成人用，如果用藥不精準，會導致很大副作用。”而合適劑量的藥物只能在國外購買。陶子表示，她曾和國外藥企溝通，對方表示，因為藥物利潤太低，無法覆蓋上市成本，因此不想進入中國市場。她只能從國外代購藥物，這給陶子帶來了很大的政策風險。

對此，記者聯系了上藥信誼藥廠。上藥信誼表示，如果公司獲得5毫克或10毫克規格醋酸氫化可的松片的生產批文，且市場也有需求，公司也愿意適時組織生產，滿足病人的臨床需求。然而，要獲得生產批文，藥物的開發和審批周期較長，前期投入成本很大，如果市場很小，企業就不得不考慮經營負擔的問題。

同樣的兩難還體現在“老藥新用”上。濤子是一名罕見病結節性硬化癥患者，主要服用的藥物為仿制藥西羅莫司。盡管療效明顯，但是西羅莫司的指定適應證并不包含結節性硬化癥，在這種情況下，患者用藥都需要通過醫生申報的科研項目。此外，北京、深圳等地一些醫院的專科門診在通過倫理協會的試藥備案后，也可以開藥，但患者是以試藥者的身份而非患者的身份用藥，要跟醫生簽風險協議，這讓患者的用藥流程十分復雜繁瑣。

“我們希望能夠推進‘老藥新用’，讓更多患者能用上這個藥，因為它價格便宜，患者可以負擔得起。”濤子告訴記者，盡管國內有4家藥企在生產西羅莫司，卻只有華北制藥表達了配合意愿，其余的藥企態度消極，“所以華北制藥也有很大顧慮，因為假如它花了很大成本推動藥物增加適應證以后，其他藥企也都受益，而其他藥企已經進入很多醫院，市場占有率更高”。

障礙的一面是激勵機制欠缺，另一面則是相關成本高昂。華北制藥相關人士焦金平表示，根據當前的政策，要新增適應證，一般需要3年左右的審批時間，“企業需要負擔藥物費用、臨床治療費用等，從資金和時間上來講，都需要很大的成本，算一下收支賬，其他企業也就不會有太多積極性”。

按照有關規定，新藥進行臨床試驗往往需要獲得足夠多的病例支持。由于罕見病往往缺少足夠的病例，在罕見病藥物進入市場前，醫藥公司會提交“臨床試驗豁免”或“樣本量減少”的申請，但是需要每次注冊新藥都進行單獨提交。賽諾菲集團交流傳媒部祝家瑩表示，當前的審批方式會大大增加藥企的時間成本，“希望相關部門出臺明確的法規，以明確的原則規定罕見病藥品可以獲得免臨床，或直接借鑒國外數據，并優先進行審評，而不需每次單獨申請”。

事實上，為推動“孤兒藥”上市速度，國家食品藥品監督管理總局出臺了一系列新藥審批改革文件，提出針對罕見病患者等特殊群體用藥給予加快審評、優先審評，但是實質效果并不明顯。黃如方認為，首先是因為這些政策缺乏細則，相關部門如何執行并不明確。此外，我國罕見病用藥和常規藥物在同一審批渠道，缺少單獨審批路徑，審批效率也就無從提高。

（文中“陶子”和“濤子”都為化名）

病癥診治基礎

工作開始上路

推動“孤兒藥”審批效率提高，給予“孤兒藥”審批綠色渠道至關重要。因此，如何認定罕見病和“孤兒藥”，也是影響政策的重要因素。當前，我國對于罕見病尚未有明確的官方定義，世界各國則根據自身不同情況，有著不同的定義。史錄文表示：“定義的不同，涉及實施的相關政策和措施的對象不同，因此如何定義罕見病，不但涉及發病率，也是一個經濟性問題。”

在這個問題上，上海市先行一步。2016年2月份，上海市發布了《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》，56種疾病被納入其中。國家有關部門也開始注意到這一問題，2015年12月，國家衛生和計劃生育委員會組建了罕見病診療與保障專家委員會。國家衛計委對《經濟日報》記者表示，“目前，衛計委依托專家委員會已經開展了以下工作：一是啟動第一批罕見病目錄的遴選，按照‘有明確診斷的技術方法、有藥品治愈或明顯控制緩解癥狀、社會反映比較突出’的原則，制訂第一批罕見病病種遴選的標準和程序，并啟動遴選工作；二是開展罕見病藥品保障梳理和調查研究，專家委員會已經初步梳理我國罕見病藥品保障情況，開始調查我國罕見病診療和用藥現狀，研究起草我國罕見病管理辦法，為提高診療和保障水平提出意見建議。下一步專家委員會將依據職責，研究罕見病定義和病種范圍”。

同時，有專家認為，加快“孤兒藥”審評審批，需有非常詳細的數據基礎支撐，以確保藥品的安全性和有效性，這恰恰也是我國“孤兒藥”研發的短板，當前，我國流行病學數據失真嚴重、研究薄弱。因此有專家不斷倡導并推廣罕見病患者登記制度，以幫助建立罕見病數據庫。“建立數據庫可以補充流行病學數據的匱乏，完善‘孤兒藥’的科學基礎和核心知識，也可以為藥物研發提供量化的數據支撐，使得藥企在藥物設計方面更加合理化。”黃如方說。

受此啟發，國內眾多的罕見病組織也開始收集各種罕見病相關數據，包括罕見病患者的分布和診治信息，“孤兒藥”研發、生產和銷售信息，以及“孤兒藥”的劑量、臨床使用信息等，以期將來促進“孤兒藥”臨床試驗的有效開展。而山東省罕見疾病防治協會等省級罕見病機構也正在組織進行全國范圍內的罕見疾病摸底調查等基礎研究，并得到了國家科技支撐計劃的資金支持。