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今天禮來宣布將以1.5億美元首付、2.5億里程金收購Nektar的IL-2衍生物NKTR358。NKTR358四個月前進入多發性硬皮癥一期臨床，禮來將承擔75%的二期臨床開發費用，而Nektar將在不同適應癥有參與三期臨床開發權力。Nektar最近與武田、施貴寶等多家大藥廠有戰略合作，而禮來以前不怎么參與這樣的早期合作。

藥源解析

Nektar號稱NKTR358是首創藥物，可能有廣譜免疫抑制活性，在多種常見免疫疾病可能有效。根據其網站公布信息，NKTR358是一個IL-2與高聚物偶聯的藥物，序列和藥理作用與已經上市25年的IL2一樣。IL-2半衰期只有1-2個小時，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期顯著延長。從這個意義上看NKTR358應該算個me-better藥物。 但上市的IL-2劑量很高，用于腎癌治療。而NKTR358劑量只有IL-2的5%不到，準備用于自身免疫疾病，機理也略有不同，從這個意義上講NKTR358確實可以算是首創（first-in-class）。

與其它免疫疾病藥物不同，NKTR358不是抑制所有免疫應答細胞，而是選擇性抑制Treg（免疫異質性T細胞）。自身免疫應答T-細胞在釋放到系統前基本都被篩除，但也會有一些漏網分子。Treg負責控制這些漏網T細胞的活性，避免自身免疫疾病。Treg在動物基因敲除、人體試驗顯示對控制自身免疫非常重要，所以選擇性激活Treg是治療自身免疫疾病一個不錯的思路。

IL-2是最早上市的免疫療法，在腎癌和惡黑產生15%應答，完全應答、部分應答各一半。但是這個適應癥IL-2劑量很高，副作用很大。IL-2是T細胞生長因子，能夠促進T細胞繁殖，所以1993年IL-2敲出動物顯示嚴重自身免疫疾病令很多人頗為意外。原來Treg表達IL-2受體多于其它T細胞，所以失去Il-2后雖然其它T細胞增殖下降但抑制性Treg損失更大。現在已有不少臨床前和少數臨床試驗顯示低劑量IL-2確實抑制自身免疫應答。

今年4月禮來和Incyte的JAK1/JAK2雙抑制劑baricitinib的上市申請被FDA拒絕，因為劑量和安全性數據不夠完整，令禮來產品線受到一定沖擊。但Baricitinib在三期臨床療效不錯，并已經在歐盟上市，所以最后在美國上市應該沒有問題。禮來最近重磅藥物產出有限，被指責微量創新。所以現在需要一些全新思路藥物補充產品線，如10億收購5HT1F受體激動劑Lasmiditan、18億參與輝瑞tanezumab開發等。自身免疫疾病競爭激烈，除了療效/安全性要有特色，使用方便性也可能會是重要性質。NKTR358可以患者自己注射，劑量和給藥頻率均低于IL-2,安全性也好于IL-2。所以雖然IL-2已經上市25年，但估計與NKTR358在自身免疫疾病競爭阻力比較大。