作者： Archie Sun

2017年9月15日，F(xiàn)DA基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)加速批準(zhǔn)了拜耳的PI3Kα和δ亞型抑制劑Aliqopa(copanlisib)上市，用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤。

然而2014年7月全球首個上市的PI3Kδ抑制劑Zydelig (idelalisib)，上市時就攜帶有4項(xiàng)黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內(nèi)的風(fēng)險。2016年3月在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查。Gilead隨后宣布暫停了Zydelig的所有臨床研究，表示不再尋求將Zydelig開發(fā)成血液腫瘤的一線療法。

至此，抗腫瘤熱門靶點(diǎn)PI3K披上了神秘的面紗，進(jìn)入了“冷宮”。Zydelig的毒性是因?yàn)榘悬c(diǎn)本身所引起的，還是藥物本身結(jié)構(gòu)呢？目前還機(jī)理還不清楚。EMA和FDA在對Zydelig審查后，聲明臨床醫(yī)生不可以使用idelalisib治療先前未經(jīng)治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，并建議所有經(jīng)治療的患者均需接受抗生素來預(yù)防感染。

PI3K抑制劑相對傳統(tǒng)化療藥物，似乎耐受性較好，但臨床研究中發(fā)現(xiàn)idelalisib在聯(lián)用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現(xiàn)了免疫介導(dǎo)的毒性和感染性并發(fā)癥。所以，臨床中建議醫(yī)生不要將idelalisib作為一線藥物等使用或者聯(lián)用除了rituximab之外的其他藥物。

小編在查閱文獻(xiàn)后，給大家總結(jié)了PI3K抑制劑目前存在的毒性問題，以便為國內(nèi)PI3K靶點(diǎn)新藥的開發(fā)提供借鑒。一般來說，PI3K靶點(diǎn)迄今觀察到的毒性可分為三類：免疫介導(dǎo)的毒性，骨髓移植和感染相關(guān)疾病等。一些藥物也有別的相關(guān)毒性，比如高血糖，高血壓和精神相關(guān)疾病，特別是與非γ或δ亞型抑制劑。免疫介導(dǎo)引起的常見毒性是肺炎，肝炎和腸炎，詳細(xì)的研究可見參考文獻(xiàn)。表1就總結(jié)了PI3K抑制劑常見的毒性。

表1 PI3K抑制劑常見引起的毒性

注：當(dāng)聯(lián)合其他藥物使用可能會擴(kuò)大毒性；

神經(jīng)相關(guān)毒性包括抑郁，焦慮等。

+ =不良反應(yīng)發(fā)生率>10%

++ =3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率>10%

最后，給大家總結(jié)了國內(nèi)1.1類包含PI3K靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物（不包括多靶點(diǎn)），見表2。

表2 國內(nèi)1.1類PI3K抑制劑

參考文獻(xiàn)：

Clinical use of PI3K inhibitors in B-cell lymphoidmalignancies: today and tomorrow. Expert Review of Anticancer Therapy. 2017 Mar;17(3):271-279.