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今天奧地利生物技術公司Nabriva Therapeutics 宣布其新型抗生素lefamulin在一個社區獲得性細菌性肺炎（CABP）的三期臨床試驗中與莫西沙星比顯示非劣效。這個試驗招募551位中重度CABP患者，分別使用注射lefamulin（三天后可轉為口服）和莫西沙星。莫西沙星組患者如果懷疑有MRSA感染可以使用Linezolid，而lefamulin組只使用安慰劑。結果兩組病人應答率分別為87%和90%，達到12.5%%的非劣效標準。Lefamulin還有另一個三期臨床在進行中，如果也是陽性該藥明年可以申請優先審批。受此消息影響Nabriva股票今天一度翻倍，最后以上揚30%收盤。

藥源解析

Lefamulin是一類名為pleuromutilins天然產物的衍生物，1951年哥倫比亞大學科學家發現了這類天然產物。這類物質主要對革蘭氏陽性菌有效，抗菌譜覆蓋常見皮膚、肺部感染。但這類藥物開發卻進展緩慢。諾華前身山多士最先開始構效關系研究（Nabriva是從諾華分出的企業），并在1979年上市一個pleuromutilins類獸用抗生素tiamulin。先從獸藥開始是抗生素開發的套路，但停在獸藥階段并不常見。直到2007年葛蘭素才上市了第一個人用pleuromutilins類抗生素Retapumulin，也只是短期外敷。如果lefamulin將成為首個系統給藥的pleuromutilins類抗生素，也是過去近40年繼Linezolid和daptomycin之后第三個新骨架抗生素。

為什么首次發現這類物質近70年后才有第一個系統給藥的藥物呢？現代制藥工業開始于抗生素，除了磺胺、linezolid等少數合成抗生素（有些人認為合成物質應該叫抗菌素而不是抗生素）多數抗生素是結構復雜的天然產物。這些化合物結構詭異，是細菌、真菌經過數十億年你死我活爭奪有限資源過程高度優化過的結構類型。雖然早期抗生素的成功令制藥工業轉向內源性疾病，但是新型分子骨架越來越難找也是一個主要因素。早些年間很多大公司員工度假都要帶回當地的泥土以便公司尋找新型抗生素，環孢素就是這么發現的。另一個尋找抗生素的隊伍找到了帕拉霉素，最后導致PI3K、mTOR通路的發現（獲今年Lasker獎）。但新型抗生素的發現確實越來越難。基于靶點的研發模式對抗生素發現影響有限，多數結構類型無法進入細菌。

早期的幾個失敗也令這類物質背上惡名，這和CDK4/6抑制劑情況類似。和大家一起哄抬物價的idea bubble比，這個情況可以算作idea bastard。另一個因素是pleuromutilins為萜烯。雖然那時候還沒有類藥性概念，但這類結構代謝不穩定、水溶性差、口服利用度低等缺陷也是比較明顯。Nabriva在優化這類本來就看著不太友好的分子時又引入一個硫醚，顯示一定勇氣，但正是這個硫醚鏈接改善了藥代性質。另外pleuromutilins只有三個官能團，估計對活性還很重要。所以結構改造比較困難，也可能是個因素。

雖然自從有了抗生素后耐藥菌就不斷出現，但對復雜天然產物的不斷改造總能令耐藥菌暫時得到控制。考慮到尋找新型抗生素的難度，這種微量創新顯然是風險較小的策略。加上多種抗生素的存在，耐藥菌極少完全失控，所以微量創新也暫時可以持續。去年Cempra的一個大環內酯類似物在CABP也顯示與莫西沙星的非劣性，但因為安全性疑問被FDA拒絕。Paratek和Tetraphase的新型四環素也顯示在CABP的療效。但是這種體制內改造畢竟還與老藥有交叉耐藥，并且會增加細菌對該類抗生素的耐藥壓力。去年美國發生首例mcr-1多粘菌素耐藥感染，更有一例對所有13類抗生素都耐藥的超級感染案例。抗生素最后防線被攻破只是時間問題，開發新型抗生素事不宜遲。