腫已經(jīng)多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，正常的細(xì)胞可能會(huì)無(wú)意中釋放出一些物質(zhì)，保護(hù)其周邊的腫瘤不受抗癌藥物的殺傷。這解釋了為什么即使是靶向療法——旨在針對(duì)各種癌癥背后的具體的基因缺陷的藥物——有時(shí)也會(huì)潰于臨門(mén)一腳。當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試藥物對(duì)抗孤立的癌細(xì)胞的作用時(shí)，效果與預(yù)期一致。但是，實(shí)際的腫瘤由于周?chē)】档募?xì)胞而得到一種天然的保護(hù)，藥物就可能會(huì)失敗。

腫瘤的盟友：微生物

每個(gè)人都是熱鬧的微生物殖民地——數(shù)十萬(wàn)億的細(xì)菌和其他微生物生活在我們的體內(nèi)和體表。來(lái)自魏茲曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）的Ravid Straussman博士和來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的Todd Golub博士的研究小組聯(lián)合發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌中的一部分也可以幫助腫瘤抵抗藥物。

早在2012年，這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)將數(shù)十種癌細(xì)胞株和數(shù)十種健康細(xì)胞一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在數(shù)百種組合中，健康細(xì)胞在某種程度上幫助癌細(xì)胞抵抗了化療藥物。但是，有一個(gè)組特別顯著：來(lái)源于某一個(gè)人的皮膚細(xì)胞系可以完全保護(hù)胰腺癌細(xì)胞免受吉西他濱的殺傷。吉西他濱是一種用于治療胰腺癌的一線藥物。

“我們使用越來(lái)越多的吉西他濱——比殺死癌細(xì)胞所需量的十倍還多——但是人體的皮膚細(xì)胞仍然足以保護(hù)癌細(xì)胞，” Straussman博士說(shuō)。甚至培養(yǎng)過(guò)皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液都能保護(hù)癌細(xì)胞免受吉西他濱的殺傷。顯然，皮膚細(xì)胞分泌了某種中和藥物的化學(xué)物質(zhì)。但是，這種物質(zhì)是什么呢？蛋白質(zhì)？DNA？該團(tuán)隊(duì)花了數(shù)年的時(shí)間試圖找出這個(gè)神秘分子，卻一無(wú)所獲。“我們做了大量的實(shí)驗(yàn)，卻沒(méi)有任何突破。這完全說(shuō)不通。”

▲哈佛醫(yī)學(xué)院的Todd Golub博士（圖片來(lái)源：Broad Institute）

直到他們對(duì)培養(yǎng)液進(jìn)行了過(guò)濾，并發(fā)現(xiàn)這徹底消除了培養(yǎng)液保護(hù)腫瘤的能力時(shí)，他們才終于弄清發(fā)生了什么。即使使用孔徑非常大的濾紙，也具有這種效果。大多數(shù)分子可以很容易地通過(guò)大孔徑的濾紙，于是他們終于意識(shí)到他們?cè)趯ふ业牟皇且粋€(gè)分子，而是一種微生物。

最終，研究人員證明了一種稱(chēng)為豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis）的微生物感染了皮膚細(xì)胞。將這種支原體加入到患有腫瘤的小鼠中，則小鼠會(huì)對(duì)吉西他濱耐藥。如果用抗生素殺死細(xì)菌，皮膚細(xì)胞就不能幫助癌細(xì)胞抵抗化療了。

抗生素對(duì)付腫瘤：太天真

事實(shí)證明，豬鼻支原體含有一種稱(chēng)為CDD的酶，可以通過(guò)將吉西他濱轉(zhuǎn)化為另一種無(wú)活性化學(xué)物質(zhì)來(lái)消除吉西他濱的作用。而且豬鼻支原體在這一點(diǎn)上并不獨(dú)特。每九種已知細(xì)菌中就有一種含有某個(gè)版本的CDD，具有類(lèi)似的能力。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些可以消除藥物作用的微生物竟然就存在于胰腺癌患者的腫瘤中。

▲胰腺癌細(xì)胞中，我們看到了微生物（亮綠色）的存在（圖片來(lái)源：The Atlantic）

通過(guò)對(duì)來(lái)自113個(gè)胰腺癌患者的腫瘤樣本，以及20個(gè)健康胰腺的樣本進(jìn)行組織活檢，研究人員發(fā)現(xiàn)只有15％的健康器官含有微量的細(xì)菌DNA，相比之下，含有細(xì)菌DNA的腫瘤樣本比例為76％。雖然細(xì)菌DNA可能會(huì)來(lái)自死亡細(xì)胞，但是團(tuán)隊(duì)也在腫瘤內(nèi)觀察到了完整的細(xì)菌。他們用可以特異識(shí)別細(xì)菌分子的發(fā)光抗體處理樣品，然后通過(guò)顯微鏡直接觀察到了它們：位于癌細(xì)胞間，甚至有時(shí)在癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。

在腫瘤中找到的細(xì)菌是種類(lèi)繁雜，但支原體不在其中。可是，幾乎所有這些微生物都有CDD酶，幾乎所有這些酶都可以中和掉吉西他濱的作用。

▲本項(xiàng)研究發(fā)表在了《科學(xué)》上（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

Straussman博士認(rèn)為這些細(xì)菌可以通過(guò)兩種不同的途徑達(dá)到胰腺。胰腺將激素和消化酶分泌到腸道中，微生物可以通過(guò)相反的方向到達(dá)胰腺。或者，他們可以通過(guò)血液游走。細(xì)菌能從我們的胃腸道、口腔和其他器官進(jìn)入我們的血液。通常，免疫系統(tǒng)會(huì)處理掉這些入侵者，但是腫瘤是免疫系統(tǒng)被抑制和血管尤其易漏的地方，因此很容易地作為細(xì)菌的避難所。

雖然在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，但是“認(rèn)為抗生素會(huì)治愈腫瘤是天真的”， Straussman博士說(shuō)。首先，微生物只是治療胰腺癌的諸多障礙之一。其次，抗生素治療可能殺死在身體其他部位的細(xì)菌，有些研究表明某些癌癥藥物依賴(lài)于這些微生物來(lái)起作用。最后，患者可能需要長(zhǎng)時(shí)間服用抗生素才能殺死胰腺腫瘤內(nèi)潛伏的細(xì)菌。他說(shuō)，一個(gè)更好的解決方案是尋找可以阻斷CDD酶的分子，從而阻止細(xì)菌破壞吉西他濱。

腫瘤微環(huán)境：不只是人類(lèi)細(xì)胞

目前還不清楚這些細(xì)菌是否會(huì)以實(shí)驗(yàn)室觀察到的程度來(lái)中和吉西他濱，更不確定這實(shí)際上是否會(huì)影響病人的治療方案。

盡管如此，“這項(xiàng)研究提醒我們，腫瘤微環(huán)境不僅僅是由人類(lèi)細(xì)胞組成”，哈佛大學(xué)的Emily Balskus博士說(shuō)。還有微生物。而微生物菌群的變化可能可以解釋為什么有些人對(duì)治療反應(yīng)良好，而其他人則沒(méi)有。“我們不可能在脫離這些微生物的情況下完全了解人類(lèi)的健康和疾病” 。

這項(xiàng)工作可能影響癌癥藥物開(kāi)發(fā)和癌癥治療。醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)在腫瘤中或其附近發(fā)現(xiàn)的微生物，來(lái)為患者選擇不同的治療方案。研究人員可能通過(guò)直接靶向這些微生物而不是癌細(xì)胞來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療癌癥的方法。

▲魏茲曼科學(xué)研究所的Ravid Straussman博士（圖片來(lái)源：魏茲曼科學(xué)研究所）

Straussman博士說(shuō)：“我們以前認(rèn)為不會(huì)有細(xì)菌存在的腫瘤中，其實(shí)也有細(xì)菌存在，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有廣泛的影響。這些微生物可能會(huì)影響癌癥的許多其他標(biāo)志。”它們是否會(huì)影響患者對(duì)以刺激免疫系統(tǒng)為治療方法的免疫治療的反應(yīng)？它們是否影響產(chǎn)生腫瘤的腫瘤干細(xì)胞？它們是否影響癌癥的轉(zhuǎn)移？

與癌癥相關(guān)的每一個(gè)關(guān)鍵詞……它們?nèi)绾伪荒[瘤中的微生物影響。這是研究人員需要繼續(xù)探索的許多方向，但我們還在路上。