【新聞事件】：昨天默沙東在其CETPi抑制劑Anacetrapib在30000多人三期臨床達到一級終點的情況下宣布將放棄這個藥物的上市申請，因為雖然使用用藥4.1年令患者HDL增加104%、LDL降低18%，但是心血管事件絕對風(fēng)險僅下降1%，相對風(fēng)險下降9%。今天FDA專家組則以16：0的絕對優(yōu)勢支持美國首個基因療法voretigene neparvovec（商品名Luxturna）用于治療RPE65變異引起的遺傳學(xué)視網(wǎng)膜疾病。這兩個事件先后發(fā)生并非完全偶然，折射了傳統(tǒng)重磅藥物模式逐漸退出歷史舞臺，而高精準(zhǔn)、高區(qū)分、高技術(shù)的專科藥物正在成為新藥市場主流這個大趨勢。

【藥源解析】：Ana是標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)重磅藥物，患者人群巨大、可以顯著改善病人生化指標(biāo)，但只有少數(shù)人能真正收益。雖然收益比例很小，但是因為基數(shù)很大所以收益絕對人數(shù)也很大。但是沒人知道誰是受益者，這和買保險差不多，很多人交錢但只有少數(shù)人受益。產(chǎn)品開發(fā)也和賣保險差不多，很多效果相似的藥物爭奪一個巨大市場。Ana之后CETPi基本不會再有投入，安進15億買的TA-8995估計十有八九會被打入冷宮。不僅CETPi日子難過，就是原來被寄予厚望的PCSK9抑制劑、20年來第一個降低死亡率的心衰藥物Entresto、首創(chuàng)抗凝藥Zontivity這些過去板上釘釘?shù)闹匕跛幬铿F(xiàn)在也舉步維艱。似乎只有糖尿病還在堅守重磅藥物陣地，GLP和胰島素依然步步為營。

與此形成鮮明對比的是專科藥物的崛起。去年抗體藥物首次超過小分子藥物成為新藥主流，以PD-1為首的免疫療法迅速成為超重磅藥物。過去兩年先后有兩個反譯核酸藥物上市，今年Alnylam的另一類RNA藥物RNAi藥物patisiran也在晚期臨床顯示可以上市的療效和安全性。今年也上市了第一個細胞療法，諾華的CAR-T藥物Kymriah，而Kite的類似藥物被吉利德以120億美元收購。

CAR-T因為需要在體外對T細胞進行基因改造，所以也有人把Car-T叫做基因療法。但傳統(tǒng)意義上的基因療法是指象Luxturna這樣注入患者體內(nèi)并引入正常功能基因的療法。和Kymriah根據(jù)無對照臨床試驗結(jié)果上市不同，Luxturna的這個上市申請是根據(jù)一個雙盲對照的三期臨床試驗。注射Luxturna一年后患者的多發(fā)光移動實驗（MLMT）顯著改善，達到一級終點?；颊咭曇帮@著改善，但另一個二級終點視覺靈敏度改善未能達到統(tǒng)計顯著。基因療法理論上可以終生有效，但是已有的數(shù)據(jù)顯示不一定每個基因療法都能達到這個理想結(jié)果。Luxturna的持久性是專家組的疑問之一。

早期的基因療法受到安全性的阻礙，誘發(fā)腫瘤曾令這個技術(shù)停滯不前。2012年脂蛋白酯酶缺乏癥藥物Glybera成為第一個在歐洲上市的基因療法，但去年因上市四年只售出一支而黯然退市。今年葛蘭素的基因療法、ADA-SCID藥物Strimvelis在上市近一年后迎來第一位使用患者，BioMarin和Spark的血友病基因療法都顯示很好的臨床效果，有望成為第一波系統(tǒng)給藥的基因療法。新藥從早期的治療外源性細菌感染、到不知所以然地治療內(nèi)源性疾病、到根據(jù)機理的理性藥物發(fā)現(xiàn)、到現(xiàn)在針對發(fā)病基因的精準(zhǔn)治療，技術(shù)難度不斷增加。藥物本身也從小分子發(fā)展到多肽、抗體、酶代替療法、RNA、DNA、和細胞療法。很多以前不敢想象的治療效果現(xiàn)在已經(jīng)成為現(xiàn)實。