【新聞事件】：今天強生宣布將終止其IL6抗體、關節炎藥物sirukumab的臨床開發，并停止招募另一個重要在研藥物、CD123抗體talacotuzumab（AML）的一個關鍵二/三期臨床試驗。Sirukumab是強生與葛蘭素合作開發的項目，葛蘭素此前已率先放棄。雖然療效不錯但臨床試驗中死亡的35人有34人發生在用藥組，結果被專家組以12：1拒絕支持其上市，FDA隨后要求提供更多安全數據。Tala停止招募病人的原因沒有公布，但根據CD123雙特異抗體、CAR-T、以及免疫毒素的不良安全記錄，安全性可能也是罪魁禍首。

【藥源解析】：新藥要上市需要顯示收益大于風險，即療效比毒性低。雖然這是一個模糊的概念，但是新藥和標準療法比患者可能得到的收益必須值得患者忍受的副作用、或承擔的嚴重毒性風險。顯然如果市場上已經有一些藥物，新的藥物達到這個標準的難度要加大。關節炎現在已有多類藥物，所以對安全性和療效要求都很高。用藥組死亡人數多可能是隨機事件，但是要排除不是隨機事件這個可能性強生需要更多投入。而且大量投入之后可能證明毒性確實和這個藥物有關，所以經濟風險不小。此前強生已經為Sirukumab做了五個三期臨床，損失慘重。

AML的治療雖然遠不如關節炎先進，但今年也批準了IDH2抑制劑enasidenib、FLT3抑制劑midostaurin兩個新藥和CPX-351這個新劑型。雖然AML高度異質化，但CD123在多數AML患者有表達。CD123不僅是AML的一個細胞表面標記，也對腫瘤細胞的增生有促進作用。加上CD123在正常組織表達較低，所以它成為一個熱門靶點。但CD123在正常組織仍然有表達可能是個致命缺陷。今年第一個參加Cellectis異體CAR-T藥物UCART123臨床試驗的BPDCN患者就死于細胞因子風暴（CRS）和毛細血管滲透綜合癥（CLS）。之前強生和Genmab的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也發生一例嚴重毒副反應，臨床試驗被暫時叫停。Stemline的SL401（白喉毒素/IL3，CD123是IL3的一條鏈）年初也在一個BPDCN臨床試驗中造成三例CLS死亡事件。

新藥最好只有療效沒有毒性，而這幾乎不可能做到。但是治療窗口也不能是一，所以療效總的來說是比安全性更容易看到，令很多藥物早期看起來很有希望。今年強生號稱產品線有10個重磅藥物，現在兩個已經落馬。安全性問題不到最后的三期做完永遠是懸在頭上的一把劍，隨時可能落下來造成殺身之禍。三期臨床失敗有兩個主要原因。一個是早期小型試驗的療效無法重復，二是早期試驗未發現的毒性事件出現在三期，這兩類事件幾乎各占一半。CD123這類生物藥物的毒性屬于on-target、off-tissue，小分子藥物還經常有脫靶毒性，更難預測。Yogi Berra所說的"It ain"t over till it"s over"對新藥開發絕對適用。