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阿爾茨海默病藥物臨床失敗率為何如此高?

中國虎網 2017/10/30 0:00:00 來源: 未知

    阿爾茨海默病病理基礎屬于大腦內β-淀粉樣蛋白(Aβ)的積聚,這也促使藥物開發者們將主要努力放在了研發可以阻斷該通路的分子化合物中。然而,具有這類作用機制的藥物,比如γ-分泌酶抑制劑,已經證實是可以成功減少Aβ斑塊的形成的,但是這些藥物的絕大多數并沒有真正改變阿爾茨海默病患者的認知能力,γ-分泌酶抑制劑相關的50多個臨床研究只有兩個試驗還在進行中。

在這之前,阿爾茨海默治療臨床研究的高失敗率是難以捉摸的,而近日,日本大阪大學的研究人員在《Cell Reports》上公布了一項研究發現,有一些γ-分泌酶抑制劑其實一點都不能抑制β-淀粉樣蛋白的累積,實際上,這些化合物還有可能會加速β-淀粉樣蛋白的積累,這或許可以解釋為什么阿爾茨海默病臨床研究的失敗率是如此之高。

大阪大學醫學院精神科副教授Masayasu Okochi博士表示:“在阿爾茨海默病的很早期階段,就已經出現了β-淀粉樣蛋白的積聚情況。Aβ的形成依賴于早老素/γ-分泌酶的活性,而早老素/γ-分泌酶介導了細胞Aβ的產生。”

禮來制藥公司原研的Semagacestat,是一款典型的γ-分泌酶抑制劑,在臨床前研究中顯示出了極具希望的試驗結果。但是,在兩項臨床3期研究顯示相比較安慰劑,semagacestat會加劇阿爾茨海默患者認知力和大腦功能的惡化后,禮來在2011年終止了該藥物的開發工作。

應用Okochi和其團隊開發的一項新的療法,研究人員可以測量γ-分泌酶的胞內產物,同時發現雖然semagacestat可以減少β-淀粉樣蛋白的數量,但是對神經元細胞中的β-淀粉樣蛋白的積聚并沒有什么改善效果。

Okochi表示:“這次的研究分析給出了不同的結論,在我們的試驗中發現γ-副產物位于細胞膜,Semagacestat或許只是阻礙了γ-副產物的釋放,而不能改善γ-副產物的形成。”

根據研究人員的發現,研究者已將Semagacestat稱為偽γ-分泌酶抑制劑。雖然用于解釋阿爾茨海默病可能的作用機制的β-淀粉樣蛋白假說在近幾年受到了挑戰,但是Okochi認為他們的這次研究有助于重申該假說的有效性。

Okochi表示:“我相信通過銳化γ-分泌酶,使β-淀粉樣蛋白產生及分泌變得正常,是用于治療阿爾茨海默病正確的路徑。我們的研究發現分子靶向療法在進入臨床試驗之前應該從各個角度進行測試。γ-分泌酶的新用途還需要做進一步分析,而這必將有助于阿爾茨海默病真正有效療法和癌癥新療法的開發。(新浪醫藥編譯/David)

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