AI：新藥研發工業化的開始

人工智能（AI）——從計算機算法中學習如何解開復雜的基因組數據，例如疾病的基因表達模式——已經準備好為藥物開發，臨床研究和醫學治療等各個方面帶來革命。但它也可能為人類實現又一個里程碑——降低藥品價格。

即使不能徹底消除目前這種效率低下、時間密集、不斷試錯的創新過程，人工智能也能為其帶來顯著改觀。這正是許多人工智能專家所強調的價值。要知道，美國藥物研究與制造商協會（PhRMA）的研究表明，進入臨床試驗的藥物只有約12％能最終獲得監管部門的批準。

AI或機器學習，以及更復雜的延伸技術“深度學習”，旨在改變藥物研發的成功率。專家說，AI技術與傳統的實踐相比，有可能加快研究，更有效地將候選藥物變成上市藥物。

總之，AI代表了生物技術和制藥創新工業化的開始。

NuMedii首席執行官Gini Deshpande博士說，這并不意味著人工智能會取代研究科學家，他更喜歡“智能增強”這個術語，它將人機智能相結合，“簡化相關疾病生物學的發現，從而縮短發現時間，但更重要的是，顯著提高成功的可能性。”

Andreesen Horowtiz普通合伙人Vijay Pande博士指出，如果AI有效，它可以通過兩種方式對降低藥物價格產生影響。

首先，制藥公司不必將所有臨床試驗失敗的成本轉嫁給付款人；90％的候選藥物從未獲得批準。其次，通過加快上市速度，企業將擁有更多的專利保護年限，以平衡其研發成本。

到目前為止，比其他行業相比，生物技術和制藥公司接受人工智要更慢。但他們已經開始注意到了。 “與生物領域的任何新技術一樣，” Pande博士說：“AI也需要一段時間才能被接受。在某個時點AI會開始發揮作用，這正是我們努力的方向。”

AI新藥研發的現在

基于AI在其他領域的成功，人工智能（AI）在生物醫學上應用令人興奮。在其他領域，人工智能算法已經訓練機器學習如何識別面孔，說話，駕駛汽車，玩游戲，以及譜寫音樂。

正如《Molecular Therapeutics》的一篇文章中所描述的：“這些任務所需要的學習類型是表征學習；即輸入原始數據后，機器能夠檢測或分類模式或表征信息。”

這使得人工智能及其子集，機器學習和深度學習很適合用于挖掘大量的基因型和表型數據，這些數據來源于全球公共和私有數據庫，醫院和醫生辦公室，學術研究期刊和個人可穿戴健康監測設備。

Andreessen Horowitz的Pande博士說：“我認為生物學家近幾十年甚至近幾個世紀已經認識到的一件重要的事情是——生物學非常復雜。生物學如此復雜，以至于人類的大腦無法理解所有這一切；我們在理解生物學方面的局限性導致了晚期臨床試驗結果的復雜性。”

人工智能在模式識別和表征學習方面的熟練程度不斷進化，可以更準確地預測結果，因此在揭示疾病通路的基因水平的復雜性，設計治療干預措施以及確定將從中受益的患者等方面，人工智能是最有前途的研究工具。

Pande博士說：“生物學可能對于人類大腦來說太復雜了，但對于某些類型的AI可能不是太復雜；AI可以用人腦無法實現的方法整合數據，然后能夠將研究人員引導到有趣的新地方。”

各位專家關于AI的各種描述，強調了它為揭秘生物學和改善患者的醫療保健所帶來的承諾。

藥明明碼（WuXi NextCODE）的首席執行官Hannes Smarason先生觀察到，AI將藥物研究從假設驅動轉變為數據驅動的過程。他解釋說：例如“一個科學家需要做一個實驗，在他意識到這點之前，知識系統對他說：‘你應該做三件事情。’或者，‘你為什么不看一下這四個結果？我已經為你做了實驗。’”

Exscientia的首席執行官Andrew Hopkins博士補充說，人工智能“把目前需要手動，依賴于技術人員水平的研發工作系統化”。

對于NuMedii公司的Deshpandi博士來說，AI可以讓研究人員找到“想要尋找的模式，或者是未知或想不到的模式”。

Numerate首席執行官Guido Lanza博士說，AI把“真正的學習環路”的概念引入業界，“所有的決策都可以從以前所有成功和失敗的經驗推倒出來，這個想法令人印象深刻” 。

那么什么時候才能釋放人工智能算法的實力呢？ 大多數專家認為，生物技術和制藥公司距離人工智能完全整合到其研發部門大約有10年的時間。 但他們也同意這項技術將成為藥物開發的重要工具。

“我不知道未來是否還會給不使用AI的生物技術或制藥公司留有一席之地，”Smarason先生說：“這是一個非常全面和普遍的技術，所以我認為如果沒有充分理解和接受AI技術，藥企參與競爭將變得非常困難。”

AI新藥研發的現在

人工智能最初對生物制藥公司的吸引力在于簡化研發操作，提高臨床試驗的速度和成功率。 這并不奇怪。

PhRMA估計開發一種新藥的平均成本是26億美元，其中包括失敗的花費，大約耗費10年時間，大部分時間用于候選藥物的臨床試驗測試。

來自TechEmergence的一份報告研究了所有行業的人工智能應用，結果表明，人工智能可以將新藥研發的成功率從12％提高到14％，可以為生物制藥行業節省數十億美元。

PhRMA關于藥物開發成本的這份報告提出，研發和臨床研究成功一個要素曾被認為是“運氣”，這正是AI公司希望減少的因素，即使不能完全消除。

Pande博士說：“我們發現制藥公司開始對AI非常感興趣。”他曾是斯坦福大學（Stanford University）教授，之后加入Andreesen Horowitz，領導該公司對AI生物制藥創新公司的投資。目前斯坦福大學的實驗室還以他的名字命名。

“我們現在看到的，”他補充道：“以及我在斯坦福大學進行的研究工作能夠實現的是，通過機器學習和人工智能，我們可以從藥物研發的hit階段迅速進入臨床前試驗，這個過程需要一年或者更短。”

Pande博士說，基因組學為人工智能建立了良好的基礎。 “主要的挑戰是如何以一種適合的方式表征生物制藥數據。在某些類型的數據上AI會很有效，如基因組學數據。診斷測試等領域的數據幾乎像一個一維的圖片，真的很漂亮，”他說： “我們的投資公司之一，Freenome就是一個很好的例子。他們可以使用基因組學數據和AI通過血液檢測發現早期癌癥，這是我們以前無法辦到的事情。”

藥明明碼公司的Smarason先生也同意AI是基因組學解讀方面一直缺失的一環。 他說：“深度學習會為我們帶來的能力之一，能讓我們在生物學領域中確定一些事物之間的真正因果關系。我們能找到驅動疾病的基因或通路，并有望能站在更高的起點上開發療法。”

Smarason先生舉例說，他的公司與耶魯大學醫學系合作，發現了一種以前未知的人體血管系統發育機制，這對于更好地了解心血管系統和癌癥的血管系統具有重要意義。

他說：“我們的深度學習算法預測到了一種特定的機制，它是血管系統發育途徑的關鍵驅動因素。這是一個以前沒有被發現過的機制。耶魯大學的生物學家隨后在動物模型中驗證了這一機制。”因此，Smarason觀察到，研究人員現在有了一個”全新的可成藥通路“來探索。

NuMedii公司的Deshpande博士說，自2010年以來，她的公司“一直是大數據，人工智能和系統生物學綜合運用的先驅，以加速發現精準治療。 她補充說：“人工智能方法很適合利用大數據，因為它們提供了框架來“訓練”計算機識別模式，從大量新的或現有的基因組和其他生物醫學數據中篩選，以解決疾病過程中的各種復雜的生物網絡。”

她說，NuMedii正在使用“我們使用多種AI方法，從傳統的機器學習到最新的深度學習，能夠在系統層面快速發現藥物和疾病之間的聯系。我們也用AI方法確認患者亞群，以及可能適合每個患者亞群的療法。”

Exscientia正在使用AI來自動化設計新的藥物分子。Hopkins博士說：“采用我們的方法，藥物研發項目從開始到發現候選藥物所需的時間僅僅是醫藥研發行業平均時間的四分之一。 我們的方法已經得到驗證，我們現在有了第一個進入臨床的候選分子，使用我們的平臺，這個項目從靶標開始12個月內就進入臨床。 對我們來說，AI藥物設計可以帶來深遠的戰略優勢。”

除了為生物制藥公司設計分子外，Exscientia還計劃開發一些自己的發現。Hopkins博士說：“我們公司重視合作，但我們也在開發自己的化合物組合。我們的系統具有很高的擴展性，因此不希望受到合作伙伴選擇的靶標的限制。”

Lanza博士說，Numerate是“在沒有人關注AI的時候”就成立的一家先驅。他們的初創團隊里有計算機科學家和新藥研發人員，他們在臨床和市場上都有化合物。

該公司正在將AI用于小分子藥物研發。 Lanza博士說：“從科學的角度來看，我們的差異化在于轉化能力。首先，我們能夠使用非常小的數據集來解決新興的生物學問題，即使這些數據不適合用深入學習的方法進行研究。其次，我們的建模是基于3D配體信息。另一個轉化能力就是我們的ADME和毒性預測功能。”

AI新藥研發的未來

Numedii的Deshpande博士總結了這些公司所引領的AI生物制藥行業的方向。

她說：“我們的目標是加快藥物研發，降低研發成本，降低臨床試驗的失敗率，所有這些都可能最終導致更好，更精確的藥物。”

另外，當前藥物成本逐漸升高，這樣一種研發的重大轉變，應該從邏輯上以較低的價格到達消費者端或者支付端。

Tufts藥物開發研究中心2014年的一項研究顯示，一款上市新藥的平均藥物研發成本在10年內增長了145％。

Pande博士預測，通過實現兩個重要的行業里程碑，AI可能會導致藥品價格降低。 他說：“一是大大縮短開發時間，開發時間的壓縮是巨大的。”

這里的理由是，更快地進入市場可以解決生物制藥公司面臨的一個主要問題—— 缺乏專利保護以獲得市場專有權來收回研發費用。

2016年5月23日，一篇發表在科學雜志《SpringerPlus》上的文章指出，一款新藥從最初的專利申請到獲得監管部門批準平均需要12到13年，最后只剩下7到8年的專利保護期獲得市場排他性。研究人員的結論是，“大部分新藥都沒有足夠的時間來收回前期的研發費用，并且獲得投資的正面回報。”

Pande博士說：“如果我們能夠更快地開發成功，就可以有更多的時間來攤銷成本。這點特別吸引人。”

AI可能影響藥價的第二種方法是提高臨床試驗的成功率。根據2016年10月3日《Clinical Leader》的一篇文章，臨床試驗失敗的成本估計在8億美元至14億美元之間，相當于平均26億美元的新藥開發成本的三分之一到一半以上。

Pande博士說，臨床試驗失敗 “也要支付，所以如果可以減少失敗的試驗，當然會降低成本”。

Pande博士說，除了這兩個“簡單的勝利”之外，AI可能會以人們無法期望的方式在某些領域產生影響。他說：“我們看到的一個領域是數字療法的興起。這些是用于行為療法的軟件程序，通常是關于認知行為療法。”

例如，他指出，美國疾病控制和預防中心（The U.S. Centers for Disease Control and Prevention）進行的糖尿病預防項目顯示，對2型糖尿病的行為療法比藥物二甲雙胍更有效。

Pande博士認為，數字療法也可以用于治療焦慮，抑郁癥，甚至阿茲海默病，提供藥物替代療法。

他說：“另一個有趣的領域是，你可以結合數字治療和現有的小分子（藥物）。你甚至可以用低成本方式，將一個非專利藥物做成同類最好的藥物。”

AI新藥研發的挑戰

然而，大多數這些預期的研發節省措施是長期的，在人工智能應用方面仍然存在挑戰。

Smarason先生說，還沒有直接與AI相關的產品被批準。 “但是我會說，我們肯定會在10年的時間框架內，看到一些跟AI相關的重要（藥物）產品面世。”

根據Hopkins博士的觀點，目前AI面臨的挑戰之一是要求“藥物研發領域專家定義合理的問題。如果提出的問題太宏大，相關數據不足，提交給AI的問題就會不完善。”

Deshpande博士說，另一個挑戰是獲得“高質量和一致性的數據來訓練算法。目前數據通常保存在孤島中，并且跨越多個組織。”

Lanza博士補充說，克服傳統的研發文化也是一個挑戰。 他說：“人工智能本質上意味著不可以解釋，而是更多地用作‘黑匣子’。我經常聽到，為了使這些預測預言，科學家們想知道AI是如何做到的。 這是通常思考AI的錯誤方式。關鍵是，這些算法可以看到的數據中的信號對于人類而言太窄或太寬。因此，如果我們要求人工智能產生人為可解釋的結果，就可能限制AI去解決最有趣的問題。”