面臨臨床受限及即將啟動再評價

　　中藥注射劑安全問題待破解

　　中藥注射劑是我國特有的藥品劑型，在過去缺醫(yī)少藥的年代里發(fā)揮了積極的臨床作用。但近年來隨著藥品不良反應監(jiān)測體系的發(fā)展和完善，其藥品不良事件的報告數(shù)量明顯增加，業(yè)內、患者和公眾對中藥注射劑安全性問題的關注成為近年來的熱點話題之一。

　　目前中藥注射劑中大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當時研發(fā)水平和科技條件有限，生產工藝和質量研究不太完善，某些品種臨床試驗數(shù)據(jù)支撐力遠遠不夠。近年來，要求中藥注射劑再評價的呼聲越來越高，中藥注射劑臨床使用受限的政策越來越趨緊，在有效監(jiān)管的環(huán)境中，中藥注射劑的安全問題期待突破。

　　修改藥品說明書，多品種陸續(xù)進行

　　7月19日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)掛出公告：血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕、血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕被要求修改產品說明書，強調“兒童禁用”。據(jù)業(yè)內統(tǒng)計，這兩大中藥注射劑“明星”品種2017年度城市醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)就高達120多億元。

　　原國家食品藥品監(jiān)督總局2016年1月就曾要求對血塞通注射劑和血栓通注射劑說明書進行修訂，今年7月這次修訂說明書可謂更為嚴厲，不僅明確“兒童禁用”，并且也將上述兩個品種藥物限制在有搶救能力的醫(yī)療機構內。

　　關于中藥注射劑修改藥品說明書的要求，可以追溯到2005年。2005年12月12日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出通知，要求用于消炎解熱的穿琥寧注射劑生產廠商修改藥品說明書。

　　國家藥監(jiān)局今年加強了中藥注射劑藥品說明書的修訂：5月29日發(fā)布關于修訂柴胡注射液說明書的公告；6月11日發(fā)布關于修訂雙黃連注射劑說明書的公告；6月12日發(fā)布關于修訂丹參注射劑說明書的公告；6月14日發(fā)布關于修改天麻素注射劑說明書的公告；7月3日發(fā)布關于修改注射劑型清開靈和益氣復脈說明書的公告。再加上7月19日的公告，兩個月內連續(xù)6次發(fā)布中藥注射劑修改說明書的公告。

　　13年來，已經有血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復脈（凍干）、丹參注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、復方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射劑等10多種常見中藥注射劑被責令修改說明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用。2009年還撤銷了人參莖葉總皂苷注射液和炎毒清注射液2個品種的藥品標準。

　　2017年2月，《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》修訂公布，115個中藥品種臨床使用受限，涉及38個中藥注射劑品種。其中，26個中藥注射劑品種須在二級及以上醫(yī)療機構使用才能報銷。不完全統(tǒng)計，目前至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令修改說明書標注慎用、禁用人群。

　　中藥注射劑被要求修改藥品說明書中有一個突出現(xiàn)象，就是多個中藥注射劑應標注“新生兒、嬰幼兒禁用”或“兒童禁用”或“兒童慎用”。可以理解，這些中藥注射劑逐步退出兒童市場已經大勢所趨，譬如血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、參麥注射液、雙黃連注射液、丹參注射液、柴胡注射液等。

　　2017年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告顯示，兒童藥品不良反應的藥品劑型中，注射劑占83.5%，明顯高于總體報告中注射劑的構成比，提示兒童注射用藥風險高。

　　盡管從結果來看，中藥注射劑說明書的修改，多涉及一些共性問題，如兒童或孕婦的禁用、慎用，但同時又表現(xiàn)出各自不同的特點，在注意事項、警示語等項目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中藥注射劑說明書，說明藥品監(jiān)管部門的謹慎，也提示中藥注射劑不同品種之間的結構和安全的復雜性，體現(xiàn)出藥監(jiān)的專業(yè)監(jiān)管能力。

　　再評價，市場洗牌不可避免

　　談到中藥注射劑的安全和有效問題，業(yè)內人士多會提到20世紀40年代我國第一支中藥注射劑柴胡注射劑在戰(zhàn)火中誕生的故事。當時將柴胡水蒸餾提取制成的針劑，產生了積極的臨床效果，緩解了抗日根據(jù)地缺醫(yī)少藥的燃眉之急。

　　隨后，中藥注射劑被當作中藥現(xiàn)代化的產物，一度備受市場青睞。同時，受當時科技水平和研究條件所限，中藥注射劑面臨原材料生產、提純工藝等多方面問題，成為藥品不良反應的“重災區(qū)”，即使修改中藥注射劑說明書并對其臨床使用設限，防止被濫用，可以一定程度上減少安全風險，但中藥注射劑需要在新的生產技術和工藝條件下，采用新的監(jiān)管法規(guī)和使用環(huán)境中進行再評價，已經成為業(yè)內共識。

　　2009年原國家食藥監(jiān)局發(fā)布了“中藥注射劑安全性再評價7項技術指導原則”，明確提出中藥注射劑安全性再評價，并開展中藥注射劑的專項整頓。2015年，《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》一文再次提及注射劑再評價。

　　2017年10月8日，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確提出，力爭用5到10年時間，完成注射劑上市后再評價。今年3月23日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2017年度藥品審評報告顯示，2018年我國將研究啟動中藥注射劑再評價，制定再評價技術指導原則。

　　國家藥監(jiān)局局長焦紅近日表示，2018年下半年要啟動藥品注射劑再評價工作。中藥注射劑再評價工作啟動，企業(yè)是主體，將是對現(xiàn)存的130余種中藥注射劑進行“大浪淘沙”的過程，產品“安全、有效”這兩個方面的標準，將在新的歷史條件下得到更合理的評價，其中一部分企業(yè)的產品，或某些品種將會被淘汰，中藥注射劑市場企業(yè)、品種和品牌將加速洗牌。

　　同時，也要看到中藥注射劑再評價的工作難度，可能比化學藥品注射劑再評價更難一些。中藥注射劑的成分多是復雜組分，不像化學藥品那么單一和清晰；中藥注射劑的臨床使用不規(guī)范現(xiàn)象也比較突出，不合理的大輸液、不合理的中西藥配伍等，都將加劇中藥注射劑的安全風險，同時又難以判斷其臨床療效。

　　迎大考 積極應對或轉型是對策

　　中藥注射劑企業(yè)面臨的臨床受限以及即將啟動的再評價，都是從2009年以來的中藥注射劑專項整頓基礎上發(fā)展而來。當前中藥注射劑生產企業(yè)已從2009年之前的400余家縮減至200余家，產業(yè)集中度提升明顯，許多品種已逐步退市。

　　華潤三九近日資料顯示，該公司中藥注射劑占總體營收比例已下降，比例約8%；中恒集團在2017年年報中坦言，2017年血栓通注射液銷售量同比下降38.9%，主要因為國家醫(yī)保目錄（2017版）中，血栓通注射液被臨床限制使用；麗珠集團表示，2017年第四季度起，受新版醫(yī)保目錄和藥占比的壓力，其主打產品參芪扶正注射液在部分醫(yī)院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現(xiàn)了收入端24.7%的下降。

　　同時也要看到，近年來修訂藥品說明書的中藥注射劑品種，不少是年銷售額過億元、有的是超過50億元的大品種。其中部分領先企業(yè)，如神威藥業(yè)、步長藥業(yè)等相繼投入了大量的人力、物力和財力用于藥品原料、作用機理和品質均衡保障等方面的研究，著力解決藥品安全性和有效性研究的歷史欠賬。

　　壓力之下，部分注射劑生產企業(yè)或將選擇轉型。資料顯示，以大輸液起家的華潤雙鶴，其非輸液營收占總營收的比重已經從2014年的39.03%提升至2017年的62.97%；另一家大輸液巨頭科倫藥業(yè)的非輸液產品占總營收的比重由2014年的21.85%增加至2016年的25.97%。

　　同時，業(yè)內人士指出，中藥注射劑質量安全的提升，必須依靠生產技術及裝備的革新，需要企業(yè)進行大規(guī)模的集中投入才能啟動，國家應出臺政策鼓勵中藥注射劑企業(yè)積極開展再評價工作，并對項目和企業(yè)及時給出官方評價結論，促進再評價成果的臨床轉化效率。