有些人，

即便擁有X-Y染色體，也不能發育出男性的性別特征器官——睪丸；

有些人，

即便擁有兩條X染色體，也不能發育出女性的性別特征器官——卵巢；

這種病癥被稱為性發育障礙——DSDs。

MAURIZIO DE ANGELIS/SCIENCE SOURCE

性別不是由XY染色體決定的嗎？

是。

但不全是。

12月14日，來自墨爾本默多克兒童研究所的科學家們找到了決定人類是男是女的“關鍵開關”。

當這一開關正常工作時，擁有XY染色體的人就能發育出睪丸；如果開關失靈，即便一個人擁有XY染色體，他也無法發育出這一男性特征器官。

據悉，這是科學家們首次在人類中找到決定睪丸發育的“關鍵開關”，相關成果發表在Nature Communications雜志上。

刪除一段DNA，逆轉小鼠“性別”

圖片來源：Nature

而事實上，這項成果的發表與今年6月14日發表的一篇Science論文密切相關。

該論文中，來自英國Francis Crick研究所的科學家小組證實，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它們就會長出卵巢而不是睪丸。

具體來說，這一小部分DNA是被稱為Enh13的增強子。

何為增強子（enhancer）？

據維基百科介紹，在遺傳學中，增強子是一段短的DNA區域（50–1500 bp）。該區域的作用是調控基因的表達，會增強特定基因轉錄的可能性。

Enh13調控的基因是SOX9。而SOX9基因的表達與睪丸的發育密切相關。

正常情況下，Y染色體上一種名為SRY的基因會調節SOX9的表達，啟動胚胎中睪丸的發育。當SOX9基因高水平表達時，睪丸可以正常發育，但如果該基因的活性受到干擾，表達水平很低，那么，機體就無法發育出睪丸，從而導致性發育障礙（DSDs）。

性別逆轉的小鼠。Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.

在攜帶XY染色體的小鼠中，將調控SOX9表達的增強子Enh13刪除后，小鼠就會長出卵巢而不是睪丸。這表明，僅Enh13這一增強子就能控制像性別這樣重要的事情。

這一發現引起了科學界的高度關注，被認為是一項突破性的成果。

之所以這項成果會獲得如此高的評價有兩大原因：

第一，它證明了決定性別的“關鍵開關”位于DNA中的非編碼區，該區域也被稱為“垃圾DNA”。

第二，這項在小鼠中開展的研究對人類研究具有非常明確的指導意義。幾十年來，科學家們一直在尋找導致性發育障礙（DSDs）的基因，但這項成果表明，性發育障礙的病因可能藏在“垃圾DNA”而不是基因中。

半年后，研究成果在人類中“被復制”

那么，人類中的性發育障礙（DSDs）是否也與增強子這種開關有關呢？

在Francis Crick研究所的成果發表后，Hudson醫學研究所的分子遺傳學家Vincent Harley表示，他的團隊已經開始調查自己患者的基因組，看看他們無法解釋的性別問題是否能夠追蹤到這類“開關”上。

半年后，相關成果正式發表，也就是這篇最新的Nature Communications論文。

研究中，經生物信息學分析，科學家們確定了人類SOX9基因的三個增強子：eSR-A、eSR-B、eALDI。

圖片來源：在Nature Communications

與在小鼠中發現的Enh13不同（僅這一個增強子就決定了睪丸發育），在人類中，這三個增強子表現出了協同活性，共同驅動SOX9這一基因的高水平表達，從而確保正常的睪丸和男性特征發育。而當這些增強子在基因組中重復或者缺失時，會導致性別的逆轉。

舉例來說，攜帶兩條X染色體的患者本該發育出卵巢，但如果她們有了這些增強子，從而體內表達高水平的SOX9，竟然會發育出睪丸。而攜帶X-Y染色體組合的患者，如果失去這些增強子，使得SOX9基因表達水平很低，他們就會發育出卵巢而不是睪丸。

意義重大

科學家們認為，這些發現意義重大。

數據顯示，每5500個人類嬰兒中就有約1個出生時攜帶與性別有關的問題，其中一些嬰兒具有男性染色體但沒有睪丸。

過去，研究人員只是在基因中尋找這些性發育障礙相關的病因，而這些新成果證實，我們需要到基因之外去尋找原因，比如DNA中的增強子區域。

事實上，在整個人類基因組中，大約有100萬個增強子控制著約22,000個基因。先前，科學家們之所以會忽視增強子，因為它們位于所謂的“垃圾DNA”區域。

現在看來，這些增強子是不可忽視的，診斷許多疾病的關鍵可能就藏在其中。

參考資料：

Geneticists make new discovery about how a baby"s sex is determined

Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9

Science重大突破：刪除一段DNA，逆轉小鼠“性別”！