在蛋白降解藥物研發(fā)這一熱門領(lǐng)域，最近又現(xiàn)新貴。近日，Cedilla Therapeutics公司宣布獲得了由Third Rock 投資的5600萬(wàn)美元的A輪融資，以開(kāi)發(fā)他們針對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的新型小分子的目標(biāo)。

Cedilla Therapeutics公司正在全力推進(jìn)蛋白降解藥物開(kāi)發(fā)，他們得到投資方支持的殺手锏在于，他們正在通過(guò)一種獨(dú)特、非常規(guī)的方法來(lái)降解致病性蛋白質(zhì)，以達(dá)到治療癌癥的目的。

圖片來(lái)源：Cedilla官網(wǎng)

入局蛋白降解藥物研發(fā)領(lǐng)域

蛋白質(zhì)降解藥物之所以熱門，原因在于傳統(tǒng)藥物的局限性——傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向阻斷大約20%的蛋白，而蛋白降解藥物則是試圖將小分子設(shè)計(jì)成為一種新型藥物，將這些蛋白送入蛋白酶復(fù)合體將之完全降解。這種區(qū)別于過(guò)去傳統(tǒng)小分子阻斷蛋白的功能早已經(jīng)引發(fā)各界的廣泛關(guān)注。

放眼全球領(lǐng)域，已經(jīng)有諸多醫(yī)藥企業(yè)和生物技術(shù)公司在該領(lǐng)域布局。如Arvinas，Kymera以及C4 Therapeutics以及諸多的科研機(jī)構(gòu)等均是早期的開(kāi)拓者。今年1月，全球性醫(yī)藥企業(yè)輝瑞公司也涉足其中，與Arvinas簽署一項(xiàng)研究合作和許可協(xié)議，目標(biāo)就是使用后者專有的PROTAC平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)可降解致病細(xì)胞蛋白的小分子療法。

過(guò)去大家多通過(guò)控制泛素過(guò)程來(lái)解決蛋白降解問(wèn)題，其本質(zhì)在于通過(guò)使用連接酶至靶標(biāo)，從而標(biāo)記致病性蛋白并將蛋白質(zhì)送至細(xì)胞的“廢物處理系統(tǒng)”中。

那么，如今Cedilla的被認(rèn)為“非常規(guī)”的技術(shù)路徑是否會(huì)優(yōu)于其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，則是吸引Third Rock Ventures愿意拿出5600萬(wàn)美元來(lái)支持的核心和關(guān)鍵。

據(jù)悉，Third Rock幾個(gè)月來(lái)一直在緊鑼密鼓地為這個(gè)全新的想法做計(jì)劃。6個(gè)月之前，他們就聘請(qǐng)了Alexandra Glucksmann博士作為該風(fēng)險(xiǎn)投資公司的常駐負(fù)責(zé)人，目的就是要立即將她放在 Cedilla掌舵人的位置上，現(xiàn)在她是Cedilla公司首席執(zhí)行官。據(jù)Glucksmann博士透露，該公司已雇傭了12名員工。

圖片：Cedilla團(tuán)隊(duì) 圖片來(lái)源：Cedilla官網(wǎng)

瞄準(zhǔn)蛋白降解路徑的“上游”

那么，Cedilla公司的技術(shù)和方法有哪些創(chuàng)新？對(duì)此，Glucksmann博士表示，“我們要做的是整個(gè)過(guò)程的上游，也就是從靶標(biāo)開(kāi)始，并應(yīng)用不同方法來(lái)達(dá)到降解的目的。而不是從技術(shù)開(kāi)始，那樣我們就不得不進(jìn)一步尋找目標(biāo)，也會(huì)受到現(xiàn)有技術(shù)的限制。”

該公司CSO Brian Jones博士也指出，其他公司正在努力的方向是“下游效應(yīng)機(jī)器(downstream effector machinery)”。 這種方法的機(jī)制在于使那些受損或不需要的蛋白質(zhì)被泛素標(biāo)記，然后被送到蛋白酶復(fù)合體中被降解。

他還表示，蛋白質(zhì)不僅僅是先天性分解，實(shí)際上細(xì)胞也會(huì)改變泛素化上游的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。而Cedilla正是要發(fā)現(xiàn)和尋找這些過(guò)程。“我們正在尋找的是這個(gè)機(jī)器的上游關(guān)鍵點(diǎn)，它們控制著蛋白質(zhì)從自然運(yùn)行狀態(tài)到易感狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。”也正是這種轉(zhuǎn)變使得蛋白質(zhì)能夠在機(jī)制的下游被降解。

“Cedilla正在使用更傳統(tǒng)的小分子藥物在泛素化過(guò)程之前使致病蛋白質(zhì)不穩(wěn)定。一旦蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，細(xì)胞就會(huì)識(shí)別它們的功能障礙，并將它們?nèi)釉?#8216;廢物處理系統(tǒng)’中。公司也正在研究一種方法來(lái)繪制出蛋白質(zhì)之間的化學(xué)鍵，目標(biāo)是通過(guò)破壞與其他蛋白質(zhì)的結(jié)合來(lái)“孤立”目標(biāo)蛋白質(zhì)，使目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)。”Glucksmann博士稱。

據(jù)Brian Jones博士的介紹，Cedilla公司正在多管齊下采取不同的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)降解蛋白的目標(biāo)。其中包括三種中心靶向的方法：

一種是通過(guò)小分子與靶蛋白結(jié)合引發(fā)生物物理變化，從而使蛋白質(zhì)被降解機(jī)器所識(shí)別；

第二種方法則包含上游調(diào)節(jié)器，通過(guò)小分子靶向一個(gè)控制蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的過(guò)程，而并針對(duì)蛋白質(zhì)本身；

第三種被稱為‘蛋白質(zhì)孤立（protein orphaning）’，也就是說(shuō)，當(dāng)它與其他蛋白結(jié)合時(shí)，通過(guò)干擾蛋白與蛋白的相互作用來(lái)破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

還有第四種方法，即通過(guò)大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)繪制蛋白質(zhì)易感性圖譜。這使得公司能夠在蛋白質(zhì)組中評(píng)估每一種蛋白質(zhì)，以找出哪些條件可能有利于或阻礙降解，并確定以上三種方法中的哪一種最適合。

“我們?cè)O(shè)計(jì)了一套系統(tǒng)的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)控制蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的規(guī)則，我們將用它來(lái)尋找新的治療干預(yù)點(diǎn)。我們系統(tǒng)整合的產(chǎn)品引擎工具使我們能夠?qū)θ魏胃信d趣的蛋白質(zhì)進(jìn)行研究，并為需要的患者提供精確治療方案。”Glucksmann博士說(shuō)。

她還表示，Cedilla已經(jīng)在同時(shí)運(yùn)行8個(gè)早期階段的項(xiàng)目，Third Rock的新資金將被用來(lái)確定哪些候選項(xiàng)目將被選擇進(jìn)入臨床。該公司認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)可能有廣泛的應(yīng)用。“我們最初專注于腫瘤靶點(diǎn)。”Brian Jones博士補(bǔ)充說(shuō)。“我們也相信我們的小分子方法是廣泛適用的，例如訪問(wèn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)。”

這種不同于以往的蛋白質(zhì)降解路徑能否成為顛覆性的技術(shù)創(chuàng)新，能否將蛋白質(zhì)降解藥物研發(fā)模式帶入2.0時(shí)代，還需我們拭目以待。

參考資料：

[1] Third Rock Ventures Launches Cedilla Therapeutics with $56 Million Investment to Target Protein Stability Using Small Molecule Therapeutics；

[2]Protein degradation 2.0? Third Rock sinks $56M into Cedilla’s unusual approach；

[3] Cedilla Therapeutics launches with $56M to target protein degradation in cancer；

[4] Cedilla官網(wǎng)；