產(chǎn)品名稱：
唑來膦酸
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：唑來膦酸
一、項(xiàng)目名稱：注射用唑來膦酸鈉及原料
唑來膦酸是雙膦酸鹽類藥物，化學(xué)名為1-羥基-2（1-咪唑基）-亞乙基-1，1-雙膦酸單水化合物，英文通用名為zoledronic acid， 英文化學(xué)名為1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydate。國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性高鈣血癥、骨質(zhì)蔬松和變形性骨炎。它的分子式為C5H10N2O7P2.H2O，分子量為290.10，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
二、選題的目的與依據(jù)
雙膦酸類藥物是一種焦磷酸的類似物，可以通過與骨中的羥基磷灰石結(jié)合等作用來抑制骨吸收。雙膦酸鹽類藥物一直為我公司的活躍研發(fā)領(lǐng)域，已經(jīng)成功開發(fā)了第二代雙膦酸鹽藥物阿侖膦酸鈉，商品名為固邦。另外我公司還在開展用于防治骨質(zhì)疏松和調(diào)節(jié)血鈣水平的其它藥物的研究。
唑來膦酸（商品名Zometa）是由美國諾華公司開發(fā)并于2001年10月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的新一代雙膦酸鹽藥物，其劑型為注射劑。最初上市的適應(yīng)癥為治療癌癥性高鈣血癥，屬于治療高鈣血癥藥物帕米膦酸鈉的跟隨產(chǎn)品。惡性高鈣血癥是由癌癥引起的一種可危及生命的骨代謝性并發(fā)癥。約有10%的癌癥患者患有高鈣血癥或骨鈣水平升高，臨床上表現(xiàn)為脫水、骨痛、疲勞、惡心和意識(shí)模糊等，嚴(yán)重降低癌癥患者的生活質(zhì)量。
臨床上雙膦酸鹽類藥物已成為治療癌癥引起的高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物，能降低癌癥病人骨及軟組織轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，可用于輔助治療骨轉(zhuǎn)移癌癥病人，以緩解高血鈣、骨痛和骨折的危險(xiǎn)，還可用于延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其作用機(jī)制可能是抑制骨吸收而減少骨基質(zhì)生長因子的釋放或抑制癌細(xì)胞粘附于骨基質(zhì)。目前臨床上使用的治療高鈣血癥的雙膦酸鹽類藥物主要有第一代的依替膦酸鈉（Etidronate）、氯屈膦酸鈉（Clodronate）；第二代的阿侖膦酸鈉（Alendronate）、帕米膦酸鈉（Pamidronate）。然而，第一代的雙膦酸鈉臨床所用劑量較大，療效差，并可抑制鈣的重吸收可引起骨軟化，而且如果注射較快可引起腎功能損害。第二代的雙膦酸鹽如帕米膦酸鈉療效雖比第一代好，但有效劑量也較大，在臨床上約30%病人出現(xiàn)輕度的急性反應(yīng)（acute-phase reaction），而且在帕米膦酸鈉較大劑量時(shí)胃腸道的副作用較明顯。臨床上第一代雙膦酸鹽（羥乙膦酸鈉）因副作用不能長期使用，現(xiàn)已逐步由效果較好、副作用較小的第二代雙膦酸鹽（帕米膦酸鈉）所替代，但其作用還不夠強(qiáng)。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類骨鈣吸收抑制劑，主治腫瘤病人骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、老年人及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。其抗骨吸收作用較第二代帕米膦酸強(qiáng)1000倍，劑型為凍干粉針劑和小針劑。
唑來膦酸是用化學(xué)合成法獲得的異環(huán)型第三代雙膦酸類藥物，是目前為止臨床試驗(yàn)顯示作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽類化合物。其抗骨吸收作用與臨床毒性或生物化學(xué)毒性無關(guān)［2］。動(dòng)物試驗(yàn)顯示唑來膦酸對提高骨礦化的作用比帕米膦酸鈉高100倍，但降鈣素的水平?jīng)]有影響，對骨生成的抑制作用較小。大鼠模型研究及體外鈣釋放研究顯示，唑來膦酸對1,25-二羥維生素D3導(dǎo)致的高鈣血癥的抑制作用遠(yuǎn)高于其它雙膦酸鹽類藥物。
小規(guī)模I期臨床研究表明發(fā)燒、低磷血癥和低鈣血癥為最為常見副反應(yīng)［1］。351名更年期后婦女參加的II期臨床試驗(yàn)中，病人的給藥計(jì)劃是：每三個(gè)月分別給唑來膦酸0.25、0.5、1mg，持續(xù)12個(gè)月，或首次給2mg六個(gè)月后再給2mg，或一次性給4mg。12個(gè)月后脊骨和股骨的骨密度分別比對照組高4.3-5.1% 和3.1-3.5%［3］。
422名骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌病人參加的III期臨床研究中，給病人靜脈輸注4mg唑來膦酸（15分鐘），每三個(gè)星期一次，持續(xù)15個(gè)月。與安慰劑組相比，將骨相關(guān)事件（骨折、化療或手術(shù)）的發(fā)生率從安慰劑組的44％降至33％，將骨相關(guān)事件的首發(fā)時(shí)間從安慰劑組的321天延遲至15個(gè)月［4］。
骨轉(zhuǎn)移或骨損傷的乳癌及多發(fā)性骨髓瘤病人的III期臨床試驗(yàn)中，靜注本品（每4周輸注1次15分鐘0.4-4.0mg，持續(xù)9個(gè)月）與帕米膦酸鈉（每4周靜注1次2小時(shí)，90mg）相比，同樣有效，耐受性相當(dāng)。但給藥速度快，給藥劑量小，給藥時(shí)間短。
骨溶解性損害的高危肺癌及其它實(shí)體瘤病人參加的III期臨床試驗(yàn)中，唑來膦酸可延長首次發(fā)生骨相關(guān)事件的時(shí)間均值。
高鈣血癥試驗(yàn)中，唑來膦酸顯示了比帕米膦酸鈉更好的療效，相同的安全性。同時(shí)還較快地恢復(fù)了血鈣水平，并使血鈣水平較長時(shí)間維持正常［5］。
總之，唑來膦酸是新一代雙膦酸類藥物，用于治療惡性高鈣血癥和骨轉(zhuǎn)移有較好的療效，比臨床常規(guī)用藥帕米膦酸鈉有療效高、給藥劑量小、給藥時(shí)間短等優(yōu)勢。此外也對骨質(zhì)疏松癥病人提高骨密度、減少骨折等骨相關(guān)事件的發(fā)生有較好的防治效果。
三、國內(nèi)外有關(guān)該品的研究現(xiàn)狀
八十年代瑞士的汽巴-嘉基公司篩選出具有較高活性的唑來膦酸，后與山道士公司合并成立Novartis后，繼續(xù)開發(fā)該藥物，以作為該公司專利藥物pamidronate（帕米膦酸鈉）的替代產(chǎn)品。由于唑來膦酸的藥效高，臨床治療效果遠(yuǎn)超過帕米膦酸鈉；給藥時(shí)間短，每次4mg靜脈輸注15分鐘，因此該藥可以作為一線的單一治療藥物，適合于治療癌癥引起的高鈣血癥，此外該產(chǎn)品用于治療癌癥所引起的骨轉(zhuǎn)移也已經(jīng)上市。此外用于治療骨質(zhì)疏松和變形性骨炎的適應(yīng)癥也已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥正在處于臨床前研究中。
唑來膦酸用于惡性高鈣血癥，以Zometa的商品名在加拿大（2000年）、澳大利亞、泰國、歐共體(2001年)及馬來西亞(2002年)上市。 在65個(gè)以上國家包括巴西、智利、墨西哥、新西蘭等國家批準(zhǔn)用于治療腫瘤相關(guān)的惡性高鈣血癥。用于前列腺癌、乳癌、肺癌和多發(fā)性骨髓瘤的適應(yīng)癥，已經(jīng)在美國獲得FDA批準(zhǔn)，在歐共體正等待批準(zhǔn)。將在2005年初、2005年晚期和2006年晚期申請用于變形性骨炎、復(fù)發(fā)性骨折及更年期后、激素性和男性骨質(zhì)疏松癥治療的適應(yīng)癥。
目前該藥在國內(nèi)的研究開發(fā)情況是正處于研究開發(fā)階段。
四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)情況
該產(chǎn)品的化合物專利為汽巴-嘉基公司的歐洲專利EP531253，優(yōu)先權(quán)國為歐洲，優(yōu)先權(quán)日期為1991年8月27日。同一主題未在我國申請專利保護(hù)。
五、市場情況預(yù)測
唑來膦酸的適應(yīng)癥為腫瘤引起的惡性高鈣血癥，骨質(zhì)蔬松和變形性骨炎。該藥在國內(nèi)還未上市，國內(nèi)已上市的相同適應(yīng)癥的藥物主要有降鈣素、帕米膦酸鈉、氯曲膦酸鈉、阿侖膦酸鈉和羥乙膦酸鈉。
在全國十四城市醫(yī)院中這五種藥的總銷售額從1998至2001年分別為，增長幅度大而且穩(wěn)定。見下圖：
由圖還可以看出，這類藥物的增長主要來自于帕米膦酸鈉、降鈣素和阿侖膦酸鈉，它們的銷售額增長迅速，除了彌補(bǔ)由于氯屈膦酸二鈉和羥乙膦酸二鈉的下降外還使總銷售額大幅增長。
各種藥物的銷售額分配情況表示在下面的圖中：
上圖清楚地說明，該類藥物的銷售額主要來自帕米膦酸二鈉、降鈣素。帕米膦酸二鈉銷售額的份額基本上穩(wěn)定在40%左右，降鈣素在25%上下，氯屈膦酸二鈉呈迅速萎縮之態(tài)勢，與此同時(shí)阿侖膦酸二鈉則增長很快，四年中由0.3%增至18.3%。雖然羥乙膦酸二鈉所占份額本來就小，但也能清楚地看出其日益萎縮之勢。可見市場上療效好、副作用低、服用方便的新藥取代老藥是必然趨勢。
唑來膦酸二鈉比帕米膦酸鈉使用更為方便，藥物劑量更小、毒副作用更低，因此它理應(yīng)有不錯(cuò)的市場表現(xiàn)。