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治療糖尿病新藥米格列奈原料\片劑臨床批件轉讓
產品類別：未知類型
信息內容：治療糖尿病新藥米格列奈
1. 概況 糖尿病是常見病、多發病，其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術的進步而迅速增加。米格列奈(Mitiglinide)由日本桔生制藥公司(Kissei)研制，用于治療2型糖尿病。米格列奈已于2004年4月在日本上市。桔生制藥公司將該藥授權給美國的普渡制藥公司，但協議現已終止；正在進行的Ⅱ期臨床試驗將被移交給桔生制藥公司的美國子公司繼續進行。同時，其在美國、加拿大、墨西哥以及授權法國Servier公司在歐洲、非洲和其他一些地區進行的該藥Ⅲ期實驗也已全面展開。
2. 開發依據
2.1 強大的市場需求刻不容緩 據WHO有關資料表明，糖尿病的患病率、致殘率和死亡率以及危害程度已居非傳染性疾病的第3位，它已成為繼心腦血管疾病及腫瘤之后，嚴重威脅人類健康的第三大疾病，此病不僅給患者帶來極大痛苦，生活質量受到極大影響，還給社會帶來沉重的經濟負擔。因此，廣大臨床醫生和糖尿病患者都急切地盼望有更多、更有效的治療手段來解除病痛。當今世界有糖尿病患者1.3億人，其中90%以上患者為2型糖尿病，而且每年以1%的速度遞增，預計至2020年將猛增至3億。據資料報道，在美國1997年由糖尿病造成的費用高達980億美元，占美國人口4.4%的糖尿病患者所花費的醫療費用占全美健康保健費用的14%。在我國，1996年糖尿病及其并發癥的直接治療費也高達42億美元。近年來，隨著我國經濟的飛速發展，人民生活水平的提高及人口老齡化的加快，據不完全統計我國糖尿病患者(含隱性糖尿病患者)總數已有6000萬以上，預計每年發病增長率超過6%，并出現年輕化的趨勢。如此之多的患者，如此大的需求，正是開發治療糖尿病藥物的大好時機，不容錯過。
2.2 市場上尚無好藥 目前，臨床用于治療2型糖尿病的口服降糖藥主要磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和Meglitinide類等。其中，促胰島素分泌型磺酰脲類藥除了首次治療失敗率較高外，約有10%的病人對隨后的治療沒有應答。其主要不良反應是低血糖和體重嚴重增加。尤其對氯磺丙脲和格列本脲更為常見，已超重的病人不宜使用此類藥物治療。不增加胰島素分泌的雙胍類藥通過增進細胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖攝取和異生達到降血糖作用，雖在50年代末已用于治療糖尿病，但明顯的消化道和乳酸中毒等不良反應限制其使用。競爭抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制劑減少雙糖轉化為單糖，延緩腸腔吸收碳水化合物，以降低餐后高血糖，但胃腸道副作用及貧血等不良反應限制其使用。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類代表藥曲格列酮因肝功衰竭導致患者死亡已受到美國FDA三次警告，肝臟毒性嚴重影響了患者對此類藥物的信心，因而研制安全、高效的抗2型糖尿病新藥顯得尤為重要。美格列脲類藥是迄今為止在療效和安全性方面均優于臨床用抗2型糖尿病藥，是新型速效促胰島細胞分泌胰島素的“餐時血糖調節劑”。
2.3 緊跟糖尿病最新進展 2型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病，是一種以胰島素β細胞損傷為特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，該類型占90%。近年發現，早期相胰島素分泌能力的損害是2型糖尿病發展的重要因素，因此開發新的可以恢復餐后胰島素早期分泌相并降低餐后高血糖的藥物成為降糖藥物開發的新靶點。米格列奈正是用以恢復或替代早期相胰島素分泌的抗高血糖新藥。由日本Kisses制藥公司研制的米格列奈(曾用代號：KAD-1299，S-21403)已上市使用，用于治療2型糖尿病。
2.4 米格列奈的優勢 米格列奈是繼瑞格列奈、那格列柰后第三個美格列脲類藥物，是苯丙氨酸的衍生物。據文獻報道，米格列奈與瑞格列奈、那格列柰以及傳統磺酰脲類藥物相比，具有以下優勢：
2.4.1 作用機制新穎，起效更快，作用持續時間更短 本品通過關閉胰腺β細胞膜上的ATP依賴性K+通道，造成Ca2+內流，使細胞內Ca2+濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。但是，米格列奈只是在進餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續時間短；而傳統的口服糖尿病藥則持續刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝。這種額外的進食使患者的體重增加；而他們在開始時就常常是肥胖者。米格列奈不同于傳統的磺酰脲類藥物之處在于該藥給藥后起效迅速而作用時間短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反應的發生。
2.4.2 療效更強 米格列奈體內體外都可以刺激雙相胰島素分泌，而且效果逆轉迅速。最近研究人員利用輕度、中度和重度鏈脲素誘導的大鼠模型比較了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖(voglibose)對降低餐后血糖的效果。在餐前向試驗動物給藥米格列奈(0、1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。結果證明米格列奈的降糖效果最顯著。在輕度和中度動物模型中，米格列奈顯著而且迅速降低了血糖水平和血糖AUC。在嚴重糖尿病模型中，也觀察到了米格列奈抑制進食誘導的血糖水平升高的趨勢。該試驗表明米格列奈可以預防2型糖尿病出現的餐后高血糖。 利用糖尿病狗模型比較了米格列奈和格列齊特(gliclazide)的降糖效果和促胰島素分泌作用。結果米格列奈降低血糖的效力較格列齊特更強，而且不象后者那樣容易產生低血糖。同時米格列奈顯示了迅速的促胰島素分泌作用。 在臨床實驗中，2型糖尿病病人在每日3餐前服用米格列奈5mg，為期1周。結果表明，該藥能明顯降低用藥者早餐后的血糖水平(從261mg/dL降至181mg/dL)，并對病人全天的血糖水平亦有改善作用(從3070mg·h/dL改變為2464mg·h/dL)。未見明顯的不良作用(如血糖過低等)發生。
2.4.3 給藥靈活 每次于餐前服藥，少進一餐則少服一劑，多加一餐則多服一劑，這種靈活的給藥方式對于經常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規律的患者來講，十分方便。國外對2500多例患者使用后的跟蹤調查表明，患者對米格列奈給藥的靈活性非常滿意，有77%的患者感到能推遲或少吃一餐正是減輕了負擔，95%以上的患者選擇要繼續服用此類降糖藥。
2.4.4 藥代動力學性質優良 經口給予實驗動物米格列奈(0.1-0.3mg/kg)后0.5-1小時內，動物血漿葡萄糖最大降低幅度可達40%-43%，藥物作用在用藥2小時后消失。實驗還觀察到，在血糖下降的同時伴隨著血中胰島素水平的升高，峰值出現在藥后1-2小時。糖原水平未見變化。將1-10mg/kg的Mitiglinide和含10千卡/kg的流質飲食一并灌胃給予2型糖尿病大鼠，0.5-2小時后，實驗大鼠的血糖呈劑量依賴性下降，作用持續約3-5小時。
2.4.5 有“體外胰腺”之美稱 米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促進米格列奈刺激胰島素釋放，在有葡萄糖存在時，米格列奈促進胰島素分泌量比無葡萄糖時約增加50%，故其作用就象是一個“體外胰腺”，只是在需要時提供胰島素。
2.4.6 早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物 對于單純依靠限制飲食或運動不能控制血糖水平的輕度患者，往往需要輔助用其他抗糖尿病藥，而一旦用藥，極易誘發低血糖，因米格列奈具有以上特點，作為一線治療藥物是最佳選擇，對此類患者可作為常備降糖藥。對于單純依靠限制飲食或者運動來控制血糖水平的患者，面對各種美味的誘惑，經常因害怕血糖升高而不敢進食或過度節食，對身體造成不同程度的危害。對此類患者，可適時服用米格列奈避免上述情況發生。
2.4.7 安全性高，耐受性好 米格列奈與磺酰脲類藥物的對比研究表明，服用米格列奈低血糖的發生率約比后者低50%，發生低血糖的時間也不同。米格列奈發生低血糖主要在白天，而格列本脲則多在午夜以后，夜間發生低血糖癥特別危險，因病人對它的發生不能及時察覺。長期使用米格列奈也不會產生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。米格列奈的不良反應發生率與空白一致，因不良反應中斷治療者僅0.3%。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依從性高。
3. 市場前景預測 盡管我國經濟在飛速發展，人民生活水平水平日益提高，但人們保健意識相對落后，許多日常的飲食習慣不科學，喜歡服用高脂肪、高蛋白、高熱量的食物或飲料，致使肥胖者越來越多。飲食和肥胖是糖尿病的主要誘因。我國人口老齡化逐漸加劇使糖尿病藥物市場潛力進一步加大。糖尿病發病率在近10余年間呈迅速上升趨勢，全國糖尿病患者數目驚人。據調查，全國20歲以上的糖尿病患者達2500萬人以上，糖耐量降低病人(糖尿病前期)不低于3500萬人，總計在6000萬人以上。其中，富裕地區的發病率顯著高于貧困地區，城市發病率普遍高于農村，肥胖者高于正常體重者，高齡者高于低齡者，而且發病年齡也日益趨于年輕化。40歲以下人群新發病例增多，40歲以上的平均患病率約占糖尿病總數87%，患者高峰年齡在50-70歲。糖尿病是一種慢性病，需長期治療。因此對患者來講，藥品的價格因素十分重要。目前臨床用于治療2型糖尿病的口服抗糖尿病藥物雖然種類很多，但對患者使用均有不同程度的限制。此外，未來幾年磺酰脲類藥物在國內市場所占有的比重將會呈現滑坡趨勢，其市場份額將被不斷開發的新藥所代替；而現有新藥除安全性會使患者有所顧慮外，其價格一般來講也比較昂貴，患者不僅在身體上要承受病痛的折磨，經濟上還要承擔沉重的壓力。因此，廣大患者無論在主觀還是客觀上都迫切需要長期使用療效好、安全性高、價格低、不良作用小、耐受性好的產品。米格列奈正好滿足了這些條件，其投產上市將是廣大糖尿病患者的一件幸事，也必將給廠家帶來巨大的經濟效益和良好的社會效益。
4.米格列奈在中國的知識產權情況：
KISSEI PHARMACEUTICAL公司于1992年在美國提出Mitiglinide及鈣鹽水合物專利申請，1993年授權，專利號是US5202335，沒有在國內提出Mitiglinide及鈣鹽水合物專利申請。我們檢索了中國專利數據庫，檢索到橘生藥品株式會社1995年提出Mitiglinide即釋型口服制劑專利，申請號99816765.7，目前尚未授權。阿迪爾公司1998年提出Mitiglinide制備方法專利申請，2003年授權，專利號是ZL9880