產品名稱：
注射用重組水蛭素（rHirudin）
產品類別：未知類型
信息內容：項目簡述：
水蛭素（hirudin）因最早從水蛭中分離得到而得名。天然水蛭素由65個氨基酸殘基組成，分子量7000道爾頓。水蛭素存在十幾種變異體，研究最多的為HV1、HV2和HV3。水蛭素能同凝血酶的催化中心及纖維蛋白原結合中心發生不可逆的結合，使凝血酶失活。水蛭素目前已經開發成功的適應癥為: 用于手術時防止深部靜脈血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少癥（HITII）和相關的血栓栓塞。
我們公司研究開發的重組水蛭素用于靜脈血栓形成的預防和治療。在上游基因設計、表達載體選擇、下游的發酵和純化工藝上均有創新，并已申請了專利。本公司的重組水蛭素為經酵母分泌表達的，目的產物表達量約2g/L，純化后比活大于16000ATU/mg，純度大于95%，總回收率不低于42%。
項目所處階段：已獲得臨床批文,專利申請號00129747.3。目前該項目已由北京阜外醫院進行一期臨床研究。
市場前景：
鑒于天然水蛭素來源有限，80年代后期，國內外都開始研究采用基因工程技術生產重組水蛭素，以滿足藥理及臨床研究試驗的需要。目前國外從事水蛭素基因工程研究開發的公司不下于11家。其中德國Hoechst公司將HV2的N端第一位I（Ile）改變為L（Leu），生產第二位為T(Thr)、63位為Tyr（Y）的脫硫水蛭素變異體——Lepirudin（化學名：Leu1，Thr2-63-desulfohirudin，商品名REFLUDAN®），其粉針劑已于1998年先后在歐洲和美國上市，用于治療肝素誘導的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。據該公司的年報反應出，98年及99年，Refludan分別取得了全球銷量900萬美元及1400萬美元的良好業績，年增長率達到43%。按照預計，對Refludan即將獲批的新適應癥：治療不穩定性心絞痛的潛在銷售額可達5億德國馬克。99年底該公司和Phone-Poulenc公司合并后組成Aventis公司，目前Refludan的銷售權歸屬Aventis公司。另一生產廠家瑞士Novatis公司，亦于1997年在歐洲上市了其重組水蛭素產品Revasc®。98年 ，Phone-Poulenc公司向它賣下了Revasc的全球銷售權。
立項依據
1.風險?。涸撍幰严群笤跉W洲和美國上市，因此該產品在中國研制并獲得新藥證書和生產已無風險。
2.市場前景光明：臨床療效明顯，副作用小，患者數量大。
3.成本低：用基因工程方法生產，可實現規?；a,成本低廉。
4.主要的抗凝藥肝素相比，具有一定的優點。
適應癥及用途
肝素引起的血小板減少癥II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）：1997年德國HMR公司的重組水蛭素Refludan® (Lepirudin)在歐洲獲準上市，98年5月獲得美國FDA批準，用于肝素誘導的血小板減少性疾病病人的抗凝治療，。以預防進一步發生的血小板減少性并發癥，療效顯著；
預防選擇性髖關節或膝關節置換術（elective hip and knee replacement surgery）后深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重組水蛭素Revasc®（Desirudin）在歐洲上市，用于手術時預防深部靜脈血栓的形成。
上述兩個產品試用于預防術后靜脈血栓、經皮冠脈成形術、冠脈溶栓、不穩定型心絞痛或無Q波心肌梗塞的III期臨床已完成。
此外，水蛭素還在其他如血管形成術、透析、肺動脈血栓導致肺動脈高壓、體外循環等適應癥正在進行臨床試驗。
研究表明，水蛭素在腫瘤治療中也能發揮作用，它能防止腫瘤細胞的轉移，已證明有效的腫瘤有纖維肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病細胞等。水蛭素配合化學治療和放射治療，可促進腫瘤中的血流從而增強療效。此外，水蛭素還可用于凝血酶的研究及疾病的診斷。
市場分析
1） 國外現狀
1997年德國HMR公司的重組水蛭素Refludan®率先在歐洲獲準上市。HMR公司的年報反應出，98年及99年，Refludan分別取得了全球銷量900萬美元及1400萬美元的良好業績，年增長率達到43%，按照HMR公司的預計，對Refludan即將獲批的新適應癥：治療不穩定性心絞痛的潛在銷售額可達5億德國馬克。99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后組成Aventis公司，目前Refludan的銷售權歸屬Aventis公司。
另一生產廠家瑞士Novatis公司，亦于1997年在歐洲上市了其重組水蛭素產品Revasc®。98年 ，Phone-Poulenc公司向它賣下了Revasc的全球銷售權。目前尚未查得相關的銷售數據，但據美國有關方面統計，目前凝血酶直接抑制劑僅在美國的銷售額即達到1500萬美元。
2） 國內現狀
水蛭素未進口，國內無行政保護。目前，國內可查的公開報道中，有兩家作為一類新藥開發，相對開發周期長，我公司作為二類新藥開發，開發周期短，進度相對較快。
3）該藥適應癥潛在市場分析
肝素誘導的血小板減少癥：接受肝素治療5天以上的病人中有0.5～5%病人發生血小板減少癥，美國2.8億人口中每年有1200萬左右的病人使用肝素，其中有約36萬的病人產生HIT，約12萬病人會導致血栓綜合癥，死亡人數高達36000左右；中國人口近13億，而如血液透析、預防深部靜脈血栓及不穩定心絞痛等抗凝治療都要用到肝素，按如上比例，我國適合使用水蛭素的人群至少有28萬人次。
預防選擇性髖關節或膝關節置換術后深靜脈血栓形成：據中國初步調查，類風濕關節炎發生率為0.3％，骨關節炎為3％。按13億人口估算，上述兩類關節炎病人分別有390萬和3900萬。按比例推算，中國可有110萬至160萬骨關節炎病人需要做人工關節手術，這當中還未包括骨折病人。人工關節置換術在歐美十分提倡，1997年在僅2.6億人口的美國實施全髖全膝置換術就達55萬例。隨著人的壽命的延長、社會的老齡化，骨性關節炎的發病率有逐年上升的趨勢，其中有很大一部分患者的治療要依賴于人工關節置換，我國雖然目前還未達到美國這么高的手術率，但隨著人們對生活質量要求的不斷提高，關節置換術的數量將逐年增加。而手術后深靜脈血栓形成的發病率相當高，相比而言，歐美國家較高，我國的發病率近年有升高趨勢。1996年，Nevelsteen等報道，未采取預防措施的大手術術后深靜脈血栓形成并發率分別為：骨科50％、外科25％。根據英國1991～1992年的統計資料，髖關節置換術導致肺梗塞后的死亡率達到 42％，因此術前預防就更顯重要了。據此，有關此項的潛在病人近百萬。
不穩定型心絞痛：心絞痛發病率的人口資料主要是根據前瞻性流行病學的研究，并采用對研究組進行反復查而得到。對七國研究組(Seven Countries Studies cohorts)的十年隨訪發現，作為冠心病表現的不穩定型心絞痛，其40-50歲男性的平均年發病率為：日本、希臘、克羅地亞為0.1%，意大利、塞爾維亞、荷蘭和美國為0.2%- 0.4%，芬蘭為0.6%-1.1%，男性高于女性并隨著年齡增高。而我國人口日趨老齡化，僅60歲以上人口就達到1.31億。以此推算中國不穩定型心絞痛患者就超過一百萬。
此外，總體來說，世界抗血栓藥物的市場有不斷上升的趨勢。據世界衛生組織（WHO）統計，全世界每年大約有1200萬人死于心腦血管病，而隨著人口平均壽命的延長，生活環境和膳食習慣變化，心腦血管病的發病率和死亡率正在逐年增高。Datamonitor的一項新的市場研究報告指出，世界抗血栓藥物市場將從1998年的67億美元增加至2005年的93億美元，增長37%。作為抗凝的特效藥，水蛭素的市場前景可見一斑。
國外目前使用Lepirudin的一周費用為$3,617.25，目前國內尚無此產品上市，即使進口該藥物，我國大多數病人仍難以承擔，但該藥的適應群卻相當的大，所以國產的重組水蛭素是很有前景的。
若考慮正在臨床試驗階段的新適應癥如血管形成術、透析、肺動脈血栓導致肺動脈高壓等體外循環和肺動脈栓塞等，市場前景就更為廣闊。
3） 目前國內主要抗凝防栓藥與重組水蛭素的比較
比較項目 肝素 低分子肝素 重組水蛭素治療
機理 與抗凝血酶III結合 抑制Xa因子的活性 與凝血酶直接結合
使結合凝血酶失活 不能，只能滅活流動相凝血酶 不能，只能滅活流動相凝血酶 結合凝血酶及流動相凝血酶均能滅活
抑制纖維蛋白降解產物 不能 不能 能
引起血小板減少 會 有此可能 不會
實驗室監測 要求高 要求高 要求低
與血漿蛋白結合 結合，抗凝效果難預測 結合，抗凝效果難預測 不結合，抗凝效果可預測
由上表可知，重組水蛭素不依賴于凝血酶III而發揮其抗凝作用，故重組水蛭素優于肝素之處在于它還適應于凝血酶III缺乏的病人。