產品名稱：
阿德福韋酯及片
產品類別：未知類型
信息內容：阿地福韋酯片
【藥理毒理】
阿地福韋酯是阿地福韋的前藥，是有抗人乙肝病毒作用的開鏈式核苷同系物。阿地福韋在細胞激酶作用下經磷酸化成為有活性的代謝物—二磷酸阿地福韋。二磷酸阿地福韋通過與天然底物三磷酸脫氧腺苷（dATP）競爭和摻入病毒后，由于缺乏3'-羥基，故可使病毒DNA鏈提前終止而抑制HBV DNA聚合酶（逆轉錄酶）。二磷酸阿地福韋抑制HBV DNA 聚合酶的抑制常數Ki值為0.1μM。阿地福韋抑制人DNA聚合酶αand γ的Ki值分別為1.18μM and 0.97μM。體外研究證實阿地福韋在傳染HBV的人肝細胞株，抑制病毒DNA合成的IC50范圍在0.2-2.5μM之間。
臨床耐藥研究資料表明：HBeAg-陽性患者和HBAg-陰性患者給予阿地福韋，用血清HBV DNA 遺傳型和顯性分析表明藥前和給藥48周HBV DNA聚合酶基因未發生對阿地福韋敏感性下降的基因突變。含耐lamivudine相關HBV DNA聚合酶突變基因的重組HBV變異株（L528M，M5521，M552V，L528M+M552V）體外試驗表明：這些病毒株對阿地福韋敏感。阿地福韋有抗臨床分離到含lamivudine相關突變HBV病毒作用（減少血清HBV DNA中間值為4.3log10 copies/mL）。
體外研究表明：DNA聚合酶突變的HBV變異株T476N和R或W501Q對乙肝病毒免疫球蛋白耐藥，但對阿地福韋敏感。
阿地福韋二磷酸鹽選擇性抑制HBV聚合酶所需濃度比抑制人DNA聚合酶α，β，γ所需濃度分別低12，700和10倍。阿地福韋與其他抗肝炎病毒藥如lamivudine,penciclovir合用產生相加或協同作用。
小鼠、大鼠和獼猴毒理學研究表明：腎、肝、胃腸道和造血器官是阿地福韋酯中毒靶器官。與阿地福韋酯有關劑量限制毒性是腎小管毒性（相當于人臨床用10mg/d劑量3-10倍），表現為組織學改變或BUN和血清肌酐水平增加。
小鼠和大鼠進行阿地福韋酯致癌性研究表明，小鼠給予1,3或10mg/kg/d，10 mg/kg/d的劑量相當于臨床用量（10mg/d）10倍，未見該劑量組出現與給藥有關的腫瘤發生率增高；在大鼠給予阿地福韋酯0.5，1.5或5mg/kg，高劑量相當于臨床給藥量4倍，也無與給藥有關的腫瘤發生增加。在用體外淋巴細胞測定（無/有代謝激活物存在時）阿地福韋有致突變作用。體外人外周血淋巴細胞測定（無代謝激活存在時）證明阿地福韋酯的劑量達到2000mg/kg無致染色體斷裂作用，在用沙門氏菌（傷寒桿菌）和大腸桿菌的Ames細菌回復試驗無論是否存在代謝激活都不能證明阿地福韋的致突變作用。
生殖毒性研究：大鼠給予阿地福韋酯的劑量達到30mg/kg/d（相當于人臨床用量19倍）不損傷雌雄大鼠的生殖力。大鼠給予阿地福韋酯達到35mg/kg/d的劑量（相當于人臨床劑量23倍），或給予兔20mg/kg/d（相當于臨床用量40倍）無胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈給予阿的福韋，在給藥劑量達到出現值得注意的母鼠毒性（20mg/kg/d，相當于臨床給藥量38倍）時，出現胚胎毒性和胎兒畸形（全身性水腫、扁平眼眾脹和扭結尾）發生率增加。妊娠鼠靜脈給予2.5mg/kg/d（相當于臨床用量12倍）不影響胎兒發育。
大鼠胎鼠出生前后發育（包括母鼠功能）的研究表明：僅在口服阿地福韋酯40mg/kg/d時出現發育毒性（窩死亡鼠增加和出生時體重下降）和母鼠毒性（體重和食物消耗減少）。妊娠大鼠靜脈給予阿地福韋酯導致胚胎毒性，胎兒畸形和常見變異的發生率增加，但僅在母鼠毒性劑量時發生。
【藥代動力學】 健康志愿者和乙肝患者進行阿地福韋酯的藥動學研究表明二者藥動學特征相似。
吸收：阿地福韋酯口服的生物利用度約為59%，14名慢性乙肝患者一次口服阿地福韋酯10mg后，血藥峰（Cmax）為18.4±6.26ng/mL，達峰時間在藥后0.58和4.0小時（平均1.75小時），阿地福韋血藥濃度-時間的曲線下面積（AUC）為220±70.0ng·h/mL。血藥濃度以雙指數方式下降，終末消除半衰期為7.48±1.65小時。腎功能正常患者連續7天給予，不影響阿地福韋酯的藥動學。阿地福韋酯每日一次10mg長期給予對藥動學的影響尚未評價。阿地福韋酯10mg一次口服，吸收不受進食（1000卡高脂食物）的影響。
分布：蛋白結合試驗表明：阿地福韋（0.1-25g/mL）與體外人血漿或血清白蛋白結合為≤4%。阿地福韋酯1.0或3.0mg/kg/d，iv穩態表觀分布容積分別為392±75和352±9mL/kg。
代謝和消除：給藥后阿地福韋酯迅速轉變成阿地福韋，口服達到穩態后24小時尿出現原型阿地福韋量占45%給藥量，阿地福韋的腎排泄包括腎小球濾過和腎小管的主動分泌。阿地福韋男女藥動學特征相似，種族差異的證據尚不充分。目前尚未進行老人和兒童阿地福韋酯藥動學研究。
腎功能損傷患者藥代學研究：中度或嚴重腎功能損傷患者或需要做血透的晚期腎病患者使用的阿地福韋酯與正常腎功能患者比較：Cmax，AUC和消除半衰期增加。這些病人給藥間隔需要調整，表1描述不同程度腎功能損傷非慢性乙肝患者給予阿地福韋酯，一次阿地福韋酯10mg的藥代學特征。
【適應癥】 有肝炎病毒復制跡象的慢性乙型肝炎，HBeAg陽性和陰性的患者，對lamivudine耐藥的慢肝（包括代償或失償肝病）患者，血清轉氨酶（ALT or AST）持續升高，或組織學證明慢肝處于活動期肝移植手術前后和合并HIV感染的慢肝患者。
【用法用量】 每次10mg，每日一次口服。阿地福韋酯給藥的理想時程、治療效果和長期給藥與肝細胞癌、失償性肝硬化發生的關系尚不清楚。
腎功能損傷的劑量調整：根據血清肌酐水平評定患者的腎功能損傷程度，并對阿地福韋酯的給藥量進行調整，給藥間隔的調整未進行臨床評價。此外這些資料來自原先已存在腎功能不全的患者，對在使用阿地福韋酯過程中出現腎功能異常的患者不一定適合。因此應密切注視這些病人的臨床反應和腎功能狀態。
【不良反應】 48周臨床試驗（228例安慰劑，294例患者使用阿地福韋酯10mg）和492患者參加的持續96周的臨床試驗表明：阿地福韋酯10mg長期使用最常見的不良反應包括：頭痛、咽炎、虛弱無力，流感癥狀，大多數不良反應屬輕中度。
【禁忌癥】 對腺苷類抗病毒藥（包括阿地福韋）過敏者。
【注意事項】
應嚴重關注的事項：
1．肝炎患者停止使用阿地福韋酯抗肝炎病毒治療后有可能引起肝炎急性加重，應密切注意中斷抗乙肝治療患者的肝功，假如合適應繼續進行抗乙肝治療。
2．腎功能低下患者長期使用阿地福韋有可能導致腎毒性，應密切監視患者的腎功，并可能需要調整給藥劑量。
3．感染慢性乙肝同時感染HIV的患者給予治療乙肝阿地福韋酯劑量（10mg/d），因該劑量未達到治療HIV推薦劑量，此時可能有抗HIV的作用，但也可能引起HIV對阿地福韋酯產生耐藥。
4．單獨使用核苷同系物或與其他抗逆病毒藥合用會引起，包括嚴重的乳酸酸中毒和脂肪性肝腫大。
5．應注意停藥后肝炎惡化，有報告乙肝患者在停用抗乙肝病毒治療，包括用阿地福韋后出現急性嚴重的肝炎病情惡化。因此應該密切反復監視阿地福韋酯中斷治療的患者的肝功能，假如合適應重新進行抗乙肝病毒的藥物治療。阿地福韋酯臨床試驗表明：約25%停用阿地福韋酯的肝炎患者出現癥狀惡化。這些惡化一般在HbeAg尚未轉陰的病人出現，除再現病毒復制外血清ALT升高。在HbeAg陽性和陰性有肝功能代償病人的研究表明惡化并不一定出現肝失償，然而在有晚期肝病或肝硬化的病人有肝功能失償的危險。雖然大多數患者可以重新用藥使情況得到控制，但也有報告發生嚴重的肝炎惡化，甚至是致命的。因此應密切監視停藥后患者的病情發展。
6．注意腎毒性的發生，使用高劑量的阿地福韋（如治療HIV病毒感染時的劑量（60-120mg/d）和慢性乙肝（30mg/d）可以引起腎毒性，其特征為遲發的血清肌酐漸增，血清磷降低。長期給予阿地福韋酯（10mg，1/d）也可能引起腎毒性。腎功能正常的患者這種可能性很小，但對于腎功已減退的患者或正同時用環孢素、氨基苷抗生素、萬古霉素和非甾體抗炎的患者這一點非常重要。因此在服用阿地福韋酯期間應注意患者的腎功能，特別對于那些已存在腎功能不全或有腎損傷危險的患者。腎功不全患者在治療開始前或中需要調整阿地福韋酯的劑量。對于使用阿地福韋酯出現腎毒性的患者在中斷阿地福韋酯前應認真權衡使用阿地福韋酯的利弊。
7．注意對HIV耐藥，所有病人在開始使用阿地福韋酯前應測HIV抗體。用阿地福韋酯抗乙肝病毒治療，如尚未認識患者同時感染HIV病毒或對HIV病毒未進行治療，阿地福韋酯雖對HIV有作用，但也有可能出現HIV對阿地福韋酯的耐藥。阿地福韋酯不抑制HIV DNA，有限證據表明阿地福韋酯治療HBV和HIV合并感染的患者。
8．乳酸酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大
有報告單用核苷同系物與抗逆錄病毒藥合用，可引起乳酸血癥和脂肪性肝腫大，甚至是致命性的。大部分出現在女性，肥胖和長時間使用核苷類同系物可能是危險因素，當核苷類藥物給予已存在肝病危險因子的病人時應當特別小心。但一些無肝病危險因子的患者也出現乳酸血癥和肝腫大。當患者使用阿地福韋酯時一旦出現乳酸血癥臨床癥狀和實驗室檢查異常時，或出現明顯肝毒性（肝腫大和脂肪變性，甚至未出現明顯的轉氨酶升高）應當終止給藥。
【規 格】 10mg。
【貯 藏】 避光，密閉，置陰涼處保存。
【包 裝】 塑瓶。
【有效期】24個月
項目進度:已取得臨床批件
轉讓價格:150萬元人民幣