產(chǎn)品名稱：
經(jīng)痛舒分散片
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：經(jīng)痛舒分散片（暫定名）簡(jiǎn)介
痛經(jīng)是婦女常見(jiàn)病癥，特別是青春期少女約有80%以上遭此痛苦，我國(guó)每年約有1000萬(wàn)少女進(jìn)入青春期，因此，發(fā)病人數(shù)將達(dá)數(shù)千萬(wàn)。為解除患者的痛苦，迫切需要一種服用簡(jiǎn)便，安全高效的治療藥物。目前治療痛經(jīng)的西藥多屬對(duì)癥治療的止痛藥，如萘普生、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸等，常服對(duì)胃刺激性大，且會(huì)產(chǎn)生耐藥性。但中藥治療痛經(jīng)則有較好療效，如逐瘀溫宮湯、婦科通經(jīng)丸、痛經(jīng)寶沖劑（月月舒）、痛經(jīng)靈沖劑等。
為了充分發(fā)揮中藥A的效用，我們于1998年立項(xiàng)，開(kāi)展中藥A治療原發(fā)性痛經(jīng)的研究，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期、大量的研究和摸索，在對(duì)中藥A治療痛經(jīng)機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，制訂了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，方法簡(jiǎn)單，易于操作，得率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，提取、分離得到有效部位，制成中藥分散片。目前已獲得臨床批件。工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、初步穩(wěn)定性、一般藥理、主要藥效學(xué)、急毒、長(zhǎng)毒等研究，現(xiàn)綜述如下。
一、工藝：取中藥A，粉碎，處理，加入乙醇，滲漉，收集初漉液，合并漉液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度1.01～1.04(40℃～45℃)，烘干，即得原料。加填充劑，制粒，干燥，整粒，加入助流劑、崩解劑過(guò)篩混合均勻，調(diào)整片重，壓片，即得。
二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
（一）、原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
【性狀】 本品為黃色均勻粉末；氣微，味苦。
【鑒別】 薄層色譜鑒別
【檢查】
1．水分檢查：本品含水量不得過(guò)5.0%。
2．重金屬檢查：本品含鉛每g低于2μg，故未列入正文檢查項(xiàng)。
3．砷鹽檢查：本品含砷每g低于1μg，故未列入正文檢查項(xiàng)。
4．微生物檢查：符合規(guī)定。
【含量測(cè)定】
1．總黃酮：紫外分光光度法
1.1對(duì)照品：自制，含量99.64% 。
1.2測(cè)定溶劑：酸性乙醇
1.3波長(zhǎng)：277.5nm
1.4線性關(guān)系與回歸方程
回歸方程：y=7.526101x-0.03959，相關(guān)系數(shù)r=0.9999，表明在0~10.5μg/ml范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，且標(biāo)準(zhǔn)曲線通過(guò)原點(diǎn)。
1.5穩(wěn)定性試驗(yàn)：供試液在4.5小時(shí)以內(nèi)穩(wěn)定，本方法穩(wěn)定性良好。
1.6精密度試驗(yàn)：本方法精密度良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
1.7重現(xiàn)性試驗(yàn)：本方法重現(xiàn)性良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
1.8回收率試驗(yàn)：平均回收率100.53%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差2.63%，表明本方法回收率良好。
1.9含量限度：根據(jù)7批中試產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果，暫定本品每100mg含總黃酮以X 計(jì)算，應(yīng)為60.0mg～88.0mg。
2．有效成分X：高效液相色譜法
2.1填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠（3.9×150mm）。
2.2流動(dòng)相：甲醇-8%乙酸（16∶25），流速1ml/分鐘。
2.3檢測(cè)波長(zhǎng)：277.0nm，柱溫35℃。
2.4理論板數(shù)：不低于1500。
2.5對(duì)照品 自制，含量99.64% 。
2.6線性關(guān)系與回歸方程：m=4.365375×10-8A-0.001983，r=0.9998。表明在0.04—0.4μg范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線通過(guò)原點(diǎn)。
2.7精密度試驗(yàn)：本方法精密度良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
2.8穩(wěn)定性試驗(yàn)：供試品溶液在10小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，本方法穩(wěn)定性良好。
2.9重現(xiàn)性試驗(yàn)：本方法重現(xiàn)性良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
2.10回收率試驗(yàn)：平均回收率100.9%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差1.90%，表明本方法回收率良好。
2.11含量限度：根據(jù)十批中試產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果，暫定本品每100mg含有效成分X不得少于11.0mg。
（二）、經(jīng)痛舒分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
【性狀】 為黃色的片；味苦。
【鑒別】 薄層色譜法
【檢查】
1、溶出度 限度為總黃酮含量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
2．重量差異：符合規(guī)定
3．崩解時(shí)限：符合規(guī)定
4．微生物限度：符合規(guī)定
5．重金屬檢查：本品含鉛每g低于2μg。故未列入正文檢查項(xiàng)。
6．砷鹽檢查：本品含砷每g低于1μg。故未列入正文檢查項(xiàng)。
【含量測(cè)定】
1．總黃酮：紫外分光光度法
1.1對(duì)照品：自制，含量99.64% 。
1.2測(cè)定溶劑：酸性乙醇
1.3波長(zhǎng)：277.5nm
1.4線性關(guān)系與回歸方程
回歸方程：y=7.526101x-0.03959，相關(guān)系數(shù)r=0.9999，表明在0~10.5μg/ml范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，且標(biāo)準(zhǔn)曲線通過(guò)原點(diǎn)。
1.5穩(wěn)定性試驗(yàn)：供試液在4.5小時(shí)以內(nèi)穩(wěn)定，本方法穩(wěn)定性良好。
1.6精密度試驗(yàn)：本方法精密度良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
1.7重現(xiàn)性試驗(yàn)：本方法重現(xiàn)性良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
1.8回收率試驗(yàn)：平均回收率98.09%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差0.56%，表明本方法回收率良好。
1.9含量限度：根據(jù)5批中試產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果，本品每片含總黃酮以X計(jì)，不得低于91mg。
2．有效成分X：高效液相色譜法
2．1色譜條件：Nova-pak C18色譜柱（150mm×3.9mm）。
2．2流動(dòng)相∶甲醇-8%乙酸（16∶25）。
2．3檢測(cè)波長(zhǎng)：277.0nm，柱溫35℃。
2．4理論板數(shù)：不得低于1500。
2．5對(duì)照品：自制，含量99.64%
2．6．線性關(guān)系與回歸方程：m=4.365375×10-8A-0.001983，r=0.9998。表明在0.0~0.4μg/ml范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，且標(biāo)準(zhǔn)曲線通過(guò)原點(diǎn)。
2．7精密度試驗(yàn)：本方法精密度良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
2．8穩(wěn)定性試驗(yàn)：供試品溶液7小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，本方法穩(wěn)定性良好。
2．9重現(xiàn)性試驗(yàn)：本方法重現(xiàn)性良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。
2．10回收率試驗(yàn)：平均回收率99.4%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差1.49%。
2．11陰性試驗(yàn)：無(wú)干擾
2．12含量限度：根據(jù)五批中試產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果，暫定本品每片含有效成分X不低于17.5mg。
三、初步穩(wěn)定性試驗(yàn)
（一）、原料初步穩(wěn)定性試驗(yàn)
取三批樣品在常溫和加速（溫度40℃，相對(duì)濕度75%）條件下，分別進(jìn)行18個(gè)月和3個(gè)月的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定和微生物限度檢查均符合規(guī)定，本品質(zhì)量穩(wěn)定。
（二）、經(jīng)痛舒分散片初步穩(wěn)定性試驗(yàn)
三批樣品在常溫和加速（溫度40℃，相對(duì)濕度75%）條件下，分別進(jìn)行24個(gè)月和3個(gè)月的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、微生物限度檢查均符合規(guī)定。
四、主要藥效學(xué)
1．高、中、低劑量可以明顯延長(zhǎng)催產(chǎn)素誘發(fā)大鼠扭體反應(yīng)的潛伏期，減少30分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)；與水對(duì)照組比較均有不同程度的顯著性差異。高劑量的作用強(qiáng)度與扶他林的作用強(qiáng)度相當(dāng)，大于痛經(jīng)靈顆粒。
2．高、中、低劑量可以明顯延長(zhǎng)前列腺素E1誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)的潛伏期，減少30分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)；與水對(duì)照組比較均有不同程度的顯著性差異。高劑量的作用強(qiáng)度與扶他林的作用強(qiáng)度相當(dāng)，大于月月舒沖劑。
3．對(duì)兔子正常在體宮縮及宮縮加強(qiáng)有明顯的抑制作用，表現(xiàn)在張力下降、收縮幅度減小、頻率減慢。
4．對(duì)大鼠離體子宮正常宮縮及收縮加強(qiáng)有明顯的抑制作用，表現(xiàn)在張力下降、收縮幅度減小、頻率減慢。
5．藥后不同時(shí)間的痛閾值與藥前比較均有不同程度的顯著性差異；其鎮(zhèn)痛作用在藥后1—1.5小時(shí)最強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用隨著劑量的降低而減弱。水對(duì)照自身前后比較無(wú)顯著性差異，提示痛經(jīng)片提取物有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
6．對(duì)E2、LH水平無(wú)明顯影響，對(duì)FSH水平僅有低劑量可使之降低，而高、中劑量無(wú)此作用，綜合考慮對(duì)卵巢、子宮臟體比值的影響，可能系個(gè)別血樣測(cè)定誤差所致。
7．對(duì)成年未孕小鼠卵巢和子宮的重量無(wú)明顯影響。
8．可明顯增加幼鼠的子宮發(fā)育，提高其子宮/體重的比值，對(duì)幼鼠卵巢的發(fā)育無(wú)明顯的作用。
9．高、中、低劑量均能顯著抑制2%復(fù)合巴豆油所致的小鼠耳腫脹作用，降低其腫脹程度和腫脹率。與空白對(duì)照組比較均有非常顯著性差異。
10．高劑量均可顯著的加快小鼠微血流速度，中、低劑量呈現(xiàn)一定的作用趨勢(shì)。造成的微循環(huán)障礙有明顯的改善作用，表現(xiàn)在微血流速度和流態(tài)上，與空白對(duì)照組相比，高、中劑量能明顯對(duì)抗微循環(huán)障礙時(shí)的微血流速度減慢，并且高、中、低劑量均能明顯加快微血流障礙恢復(fù)正常所需的時(shí)間，說(shuō)明有活血化瘀、改善微循環(huán)的作用。
11．對(duì)全血比粘度（高、中、低切變率）有明顯的降低作用，對(duì)“粘”有明顯的改善作用。紅細(xì)胞聚集指數(shù)增高反映“濃”， 本品對(duì)此呈現(xiàn)一定的作用趨勢(shì)。血漿粘度和纖維蛋白原含量增高反映“凝”， 本品對(duì)此呈現(xiàn)一定的作用趨勢(shì)。提示本品血瘀—之粘、濃、凝的改變有一定的改善作用，進(jìn)一步說(shuō)明其活血化瘀的作用。
12．高、中、低劑量分別能極顯著和顯著的抑制大鼠炎癥組織內(nèi)PGE2的合成，與空白對(duì)照組比較分別有極顯著性和顯著性差異；經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理提示：其高劑量作用強(qiáng)度與扶他林相當(dāng)。
附： 高、中、低劑量參考數(shù)值
高劑量 中劑量 低劑量
兔子 灌服5ml/5kg 93.2mg/kg 46.6mg/kg 23.3mg/kg
大鼠 灌服12ml/100g 180mg/kg 90mg/kg 45mg/kg
小鼠 灌服0.25ml/10g 260mg/kg 130mg/kg 65mg/kg
五、一般藥理學(xué)研究
1.觀察對(duì)大鼠、小鼠神經(jīng)精神系統(tǒng)的影響：在治療劑量下觀察本品對(duì)小鼠的精神狀態(tài)、自主活動(dòng)、旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)能力的影響，未觀察到異常影響。
2.觀察對(duì)貓循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的影響：在治療劑量下觀察本品對(duì)貓血壓、心率和心電圖及呼吸深度、頻率的影響，未觀察到異常改變。
六、毒理學(xué)研究
（一）急性毒性試驗(yàn)
1．口服途徑的LD50或MTD測(cè)試：
小鼠口服未作出LD50，一日內(nèi)給小鼠灌胃本品提取物為60.0g/kg，相當(dāng)于臨床70kg人每公斤體重日用量的8400倍以上；連續(xù)觀察七天，小鼠一般狀況良好，無(wú)一死亡，說(shuō)明本品低毒、安全。
2．腹腔途徑的LD50測(cè)試：
小鼠腹腔注射未作出LD50，一日內(nèi)給小鼠腹腔注射本品提取物為5.0g/kg，相當(dāng)于臨床70kg人每公斤體重日用量的700倍以上；連續(xù)觀察七天，小鼠一般狀況良好，無(wú)一死亡，說(shuō)明本品低毒、安全。
（二 ）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)
1．大鼠長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)：給大鼠灌胃本品提取物0.4g/kg、0.2g/kg、0.07g/kg鼠重，相當(dāng)于70kg人臨床日用量的60倍、30倍、10倍，連續(xù)給藥45天，觀察動(dòng)物一般狀況、體重變化、食量、水量，試驗(yàn)結(jié)束后，分別檢測(cè)血液學(xué)、血生化學(xué)指標(biāo)；并活殺2/3動(dòng)物，檢測(cè)重要臟器的臟器系數(shù)和組織病理學(xué)的改變。剩余1/3動(dòng)物，進(jìn)行21天恢復(fù)期觀察，復(fù)測(cè)上述指標(biāo)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用和繼發(fā)、后遺的毒性反應(yīng)，說(shuō)明本藥擬采用的臨床用藥劑量和療程安全、低毒。
2．犬