產(chǎn)品名稱：
米力農(nóng)、米力農(nóng)注射液、注射用米力農(nóng)
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：米力農(nóng)、米力農(nóng)注射液、注射用米力農(nóng)—濟(jì)南丁香園醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【注冊(cè)分類】米力農(nóng)、米力農(nóng)注射液（6類、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）；
注射用米力農(nóng)（5類、改劑型）
【適應(yīng)癥】適用于對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無(wú)效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭
【生產(chǎn)企業(yè)】國(guó)內(nèi)僅1家生產(chǎn)：魯南制藥股份有限公司
【簡(jiǎn)介】
米力農(nóng)是一種磷酸二脂酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑，作為一種非兒茶酚胺、非洋地黃類的正性肌力藥，在治療充血性心力衰竭（CHF）和擴(kuò)血管等方面發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。在美國(guó)等多國(guó)，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能
磷酸二脂酶（PDE）是一組廣泛存在于心血管系統(tǒng)，具有反應(yīng)特異性和作用底物特異性的酶。PDE 通過(guò)催化環(huán)核苷酸（例如環(huán)磷酸腺苷，cAMP）的水解而終止其作用。PDE抑制劑通過(guò)抑制PDE的功能而提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的濃度，以第二信使產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。心肌中有幾種PDE，包括一種鈣調(diào)節(jié)蛋白激活型PDE，一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP) 激動(dòng)型PDE，一種cAMP抑制型PDE（即PDEⅢ）。米力農(nóng)是一種PDEⅢ抑制劑，通過(guò)與PDEⅢ的特定部位結(jié)合而抑制此酶，促使心肌cAMP水解減慢，cAMP濃度提高，繼而激活蛋白激酶，使更多鈣通道開(kāi)放，Ca進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)增多，產(chǎn)生正性變力作用。血管平滑肌的PDEⅢ受抑制后引起cAMP積聚，平滑肌細(xì)胞*># ? 外流增加，引起動(dòng)靜脈血管松弛擴(kuò)張。
1、對(duì)CHF的治療*89 臨床表現(xiàn)危重、預(yù)后不良，對(duì)其有效的治療對(duì)臨床醫(yī)生頗具挑戰(zhàn)性: L <。隨著對(duì)*89 的研究深入至細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)此類患者心肌細(xì)胞" 腎上腺素能受體功能存在缺陷:;$ <。因此對(duì)外源性兒茶酚胺類藥物反應(yīng)不足，機(jī)體代償使交感神經(jīng)和腎素K 血管緊張素K 醛固酮系統(tǒng)興奮過(guò)度，以增強(qiáng)心肌收縮力，由此造成的鈉水潴留使心臟前負(fù)荷過(guò)重，血管收縮使心臟后負(fù)荷過(guò)重，形成惡性循環(huán)。左房壓升高肺靜脈淤血又進(jìn)一步促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的形成:;;，;# <。與以往的強(qiáng)心藥機(jī)理不同，米力農(nóng)提高=+&5 的濃度，使心肌細(xì)胞中*># ? 濃度增高，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)*># ? 濃度減低動(dòng)靜脈擴(kuò)張，這就通過(guò)同時(shí)加強(qiáng)心肌收縮力和降低心室的前后負(fù)荷而提高了心輸出量（*M），同時(shí)不增加心肌耗氧: ;D <。這對(duì)于治療" 腎上腺素能受體功能缺陷的*89 患者意義重大。因此作為新一代的治療*89 的藥物，米力農(nóng)已在越來(lái)越多的國(guó)家被認(rèn)同和使用。多國(guó)多個(gè)中心的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在嚴(yán)重*89 患者中使用米力農(nóng)可以增加心肌收縮力、提高每搏輸出量，同時(shí)降低左房左室舒張末內(nèi)壓、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓和肺毛細(xì)血管楔嵌壓A5*N5C 。計(jì)算出的體循環(huán)阻力A ,0OC 和肺循環(huán)阻力A 50OC 也減低。米力農(nóng)的這種作用呈劑量相關(guān)性。
2、在心外科術(shù)后的應(yīng)用
心外科手術(shù)*5P 改善體外循環(huán)后患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥是低心排綜合征A QM,C 的發(fā)生。以往兒茶酚胺類藥常被用來(lái)幫助患者順利脫離*5P 并在恢復(fù)過(guò)程中維持足夠的*M。兒茶酚胺的藥理機(jī)制是促進(jìn)=+&5 的產(chǎn)生，而米力農(nóng)是促使=+&5 的水解減慢，這對(duì)術(shù)前即有*89 的病人尤其重要，因?yàn)檫@類病人的"; 腎上腺素能受體的水平是下調(diào)的。因此，當(dāng)常規(guī)使用兒茶酚胺不能有效改善心室功能時(shí)，米力農(nóng)即可通過(guò)不同的途徑對(duì)心臟產(chǎn)生有效的正性變力作用: ;J <。米力農(nóng)已被證實(shí)可以提高多種心外科術(shù)后患者的*F 并改善其血流動(dòng)力學(xué)狀況。
3、防治冠脈搭橋手術(shù)移植血管痙攣的作用
移植后作為冠脈搭橋手術(shù)橋血管L 如乳內(nèi)動(dòng)脈，H’,M 的痙攣是術(shù)中術(shù)后的棘手問(wèn)題。移植動(dòng)脈發(fā)生痙攣的病理機(jī)制最主要的是血小板的激活和血栓素,# 的釋放: #$ <。體外試驗(yàn)證實(shí)，米力農(nóng)對(duì)移植動(dòng)脈有強(qiáng)大的抗痙攣?zhàn)饔? #; <，因其可影響血小板的數(shù)量及活性并對(duì)抗因血栓素,# 類似物引起的人類H’, 痙攣的作用。-G3B(DN(>G 和O(P? 等學(xué)者的體外試驗(yàn)證實(shí)，米力農(nóng)可比其他6QR"抑制劑L 如氨力農(nóng)和依諾昔酮M 更有效地抑制由血栓素,# 類似物引起的H’, 的收縮。臨床試驗(yàn)證實(shí)，米力農(nóng)的推薦用量即可達(dá)到其對(duì)H’, 的擴(kuò)張作用。對(duì)抗橋血管痙攣的經(jīng)驗(yàn)性治療是使用硝酸甘油，但硝酸酯類藥物會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且其血管擴(kuò)張效用的發(fā)揮需依賴血管內(nèi)皮的完整性。與之相反，試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)血管內(nèi)皮受損不會(huì)影響米力農(nóng)的擴(kuò)血管作用: ## <。這就顯示，米力農(nóng)可更有力地防治因H’, 痙攣而造成的搭橋術(shù)后病人早期的心肌缺血甚至是猝死。
4、在心臟原位移植患者中的作用
-F(>>? 和O2S9( 等報(bào)道了;$ 例因擴(kuò)張型心肌病等待心臟原位移植的患者，術(shù)前使用米力農(nóng)&% 小時(shí)后所用人的臨床情況均有改善。其中! 人得到了合適的供體心臟且術(shù)后恢復(fù)良好，; 人術(shù)后因# 興奮劑抵抗行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的病人，同時(shí)使用米力農(nóng)#; 天后病情穩(wěn)定，共持續(xù)使用@ 個(gè)月。#人在未得到合適的供體心臟前因敗血癥等原因死亡。TCP(>UV 等報(bào)道了#! 例心臟原位移植患者肺血管對(duì)米力農(nóng)的反應(yīng)性。在"$!0 8 90 的負(fù)荷量使用; 分鐘后所有病人的61I 均有下降。最大效力出現(xiàn)在持續(xù)使用后" 到;$ 分鐘之間。進(jìn)一步測(cè)量出6+W6 的降低和+X 的提高。作者建議通過(guò)觀察心臟原位移植病人對(duì)靜點(diǎn)米力農(nóng)的反應(yīng)性來(lái)評(píng)判其肺高壓可逆性，以期對(duì)預(yù)后進(jìn)行估測(cè):#&
5、抗炎癥反應(yīng)的作用
’233F2== 等對(duì)## 例冠脈搭橋術(shù)后病人的內(nèi)臟氧供、循環(huán)炎癥反應(yīng)和急性期反應(yīng)進(jìn)行了分析評(píng)價(jià)。與對(duì)照組相比，使用米力農(nóng)可明顯提高胃腸粘膜內(nèi)的6Y 值，中和胃腸道的過(guò)酸環(huán)境，在米力農(nóng)治療組混合靜脈和肝靜脈的內(nèi)毒素和HOAE水平也有明顯降低，因此他們認(rèn)為圍術(shù)期小劑量使用米力農(nóng)可以產(chǎn)生抗炎作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)可以改善搭橋術(shù)后患者的內(nèi)臟血流灌注，而且這種作用不會(huì)因同時(shí)使用血管收縮劑而受到影響: #" <。
【研究進(jìn)展】
本單位已完成米力農(nóng)原料合成工藝、注射用米力農(nóng)（米力農(nóng)注射液）制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察等工作。可以對(duì)企業(yè)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，協(xié)助企業(yè)進(jìn)行申報(bào)生產(chǎn)批件。
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