產(chǎn)品名稱(chēng)：
伊布利特（IbutIlIde）或 多非利特（d0fetIlIde）
產(chǎn)品類(lèi)別：西藥產(chǎn)品
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：
供貨單位：
出廠價(jià)：
零售價(jià)：
信息內(nèi)容：富馬酸伊布利特
一、新藥名稱(chēng)
1.正式品名：富馬酸伊布利特
2.英 文 名：Ibutilide fumarate
3.漢語(yǔ)拼音名：Fumasuan yibulite
二、命名依據(jù)
本品為Ibutilide fumarate的原料藥，按照INN命名原則，本品譯為富馬酸伊布利特。
三、選題目的與依據(jù)
現(xiàn)代社會(huì)人類(lèi)生活節(jié)奏日益加快，隨著步入老齡社會(huì)，心律失常發(fā)病率逐漸上升，心房顫動(dòng)(房顫)、心房撲動(dòng)(房撲)是臨床上常見(jiàn)的心律失常。房撲、房顫可引起心悸等癥狀。房撲、房顫伴快速心室率時(shí)可引起血流動(dòng)力學(xué)變化，使血壓降低，冠狀動(dòng)脈灌注減少。長(zhǎng)期房撲、房顫易使心房?jī)?nèi)產(chǎn)生血栓和血栓脫落。房撲、房顫還可引起心臟結(jié)構(gòu)的變化(心房擴(kuò)大、心室肥厚)，使器質(zhì)性心臟病加重。
目前使房撲、房顫復(fù)律特別是快速?gòu)?fù)律的藥物尚較少。而新型抗心律失常藥物伊布利特(ibutilide)是一種速效、安全的抗心律失常藥物，特別對(duì)快速終止房撲、房顫療效較好。伊布利特也是美國(guó)FDA第1個(gè)批準(zhǔn)的靜脈應(yīng)用治療房撲、房顫的藥物。
1.藥理作用
伊布利特具有延長(zhǎng)復(fù)極的作用，屬于第Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明伊布利特可延長(zhǎng)兔心室肌有效不應(yīng)期，當(dāng)伊布利特濃度為9～10mol/L時(shí)，可延長(zhǎng)游離豚鼠心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明伊布利特可終止犬動(dòng)物模型的持續(xù)房撲和房顫，延長(zhǎng)QT時(shí)間。伊布利特尚可減少犬急性心肌梗死模型室顫和室速的發(fā)生率，并降低室顫時(shí)除顫閾值。
一項(xiàng)研究表明伊布利特可使右房有效不應(yīng)期從202.2 ms延長(zhǎng)到268.9 ms，右房單相動(dòng)作電位時(shí)間從242.1 ms延長(zhǎng)到323.6 ms，右室有效不應(yīng)期從234.5 ms延長(zhǎng)到283.0 ms，右室單相動(dòng)作電位時(shí)間從267.7 ms延長(zhǎng)到340.2 ms，QTc時(shí)間從418.2 ms延長(zhǎng)到514.6 ms。與索他洛爾不同，伊布利特在各種心房起搏頻率下均延長(zhǎng)心房不應(yīng)期。
1.1 抑制復(fù)極時(shí)K+外向電流 心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)K+外流是促進(jìn)心肌細(xì)胞復(fù)極的主要離子流。Ca2+、Na+內(nèi)流和K+外流的相對(duì)速率決定了復(fù)極Ⅱ相平臺(tái)期的長(zhǎng)短。伊布利特有抑制復(fù)極時(shí)K+外向電流的作用，這也是本藥作為Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物的理由。通過(guò)對(duì)K+外向電流的抑制，伊布利特可延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，延長(zhǎng)QT時(shí)間，延長(zhǎng)心肌的有效不應(yīng)期。
1.2 促進(jìn)平臺(tái)期緩慢內(nèi)向Na+電流 這是本藥獨(dú)特的電生理特性，其他Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物無(wú)此作用。研究表明伊布利特在常用劑量下即有此作用。伊布利特通過(guò)這一作用可延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，延長(zhǎng)心肌的有效不應(yīng)期和QT時(shí)間，減慢傳導(dǎo)，使折返激動(dòng)不易形成。本藥的這一作用使其具有更強(qiáng)的快速轉(zhuǎn)化房撲、房顫為竇性節(jié)律的作用。
1.3 促進(jìn)平臺(tái)期內(nèi)向Ca2+電流 這是本藥區(qū)別于其他Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物的另一個(gè)特點(diǎn)。在復(fù)極Ⅱ相時(shí)由于Ca2+內(nèi)流，抵消了部分K+外流的作用，使復(fù)極Ⅱ相出現(xiàn)平臺(tái)期。伊布利特通過(guò)促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，也可起到延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間和延長(zhǎng)QT時(shí)間的作用。
2.藥代動(dòng)力學(xué)
伊布利特靜脈應(yīng)用后，迅速分布于細(xì)胞外液。血漿分布容積為6.6～13.4 min/L，41%的藥物與血漿蛋白相結(jié)合。大部分藥物在肝臟代謝。除一個(gè)代謝產(chǎn)物外，其余7個(gè)代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。伊布利特t1/2為3～6 h。本藥代謝不受地高辛、β-阻滯劑、鈣通道拮抗劑影響。本藥口服后生物利用度低，故一般均以靜脈滴注。
3.用法用量
伊布利特的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是起效快，可使房撲、房顫患者快速轉(zhuǎn)律，從而避免電復(fù)律。對(duì)體重>60 kg的患者，推薦劑量為1 mg在10 min內(nèi)靜滴完。如無(wú)效，相隔10 min后再以相同劑量靜脈滴注。對(duì)體重<60 kg患者，二次劑量均應(yīng)為0.01 mg/kg。伊布利特可用于首次發(fā)作的房撲、房顫患者，也可用于慢性房撲、房顫患者。用藥前應(yīng)先糾正低血鉀、低血鎂，并開(kāi)始抗凝治療。用藥時(shí)應(yīng)作心電監(jiān)護(hù)，直至QTc時(shí)間恢復(fù)正常為止。用藥時(shí)應(yīng)備好除顫器及靜脈心內(nèi)膜起搏器。
綜上所述，伊布利特是目前所知的使房撲、房顫快速轉(zhuǎn)律的最有效藥物之一。
四、國(guó)內(nèi)外有關(guān)本品的研究、生產(chǎn)情況綜述
富馬酸伊布利特于1995年12月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)，于96年首次在美國(guó)上市。目前尚未見(jiàn)在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)和上市的報(bào)道，屬于西藥二類(lèi)新藥。
與其他治療房撲、房顫的藥物相比，伊布利特具有起效快、療效高的特點(diǎn)。歐洲的一項(xiàng)比較伊布利特和索他洛爾的療效試驗(yàn)，患者總數(shù)為319例(59例為房撲，260例為房顫)。第1，2組分別用伊布利特1，2mg靜脈滴注，第3組應(yīng)用索他洛爾1.5 mg/kg靜脈滴注。第1，2組使房撲、房顫轉(zhuǎn)律的療效均高于第3組。第2組使65%的房撲患者和40%的房顫患者轉(zhuǎn)律，而索他洛爾僅使20%的房撲患者和15%的房顫患者轉(zhuǎn)律。
一項(xiàng)采用隨機(jī)、對(duì)照方法比較靜脈應(yīng)用伊布利特和普魯卡因胺治療127例房撲、房顫的療效試驗(yàn)。結(jié)果伊布利特的療效為普魯卡因胺的2～3倍。Stambler報(bào)道應(yīng)用伊布利特(0.005～0.025 mg/kg)、普魯卡因胺(12～15 mg/kg)、安慰劑治療房撲、房顫患者的療效。房撲、房顫持續(xù)時(shí)間為(37±37)d。對(duì)房撲患者，伊布利特的療效為37%，而普魯卡因胺組無(wú)1例轉(zhuǎn)律。對(duì)房顫轉(zhuǎn)律的療效，伊布利特組為42%，而普魯卡因胺組為9%。
五、專(zhuān)利及行政保護(hù)情況
經(jīng)向華科咨詢公司證實(shí)，本藥未進(jìn)行有關(guān)行政保護(hù)的申報(bào)手續(xù)，通過(guò)綜合分析，不存在行政保護(hù)的可能。
多 非 利 特
正式品名：多非利特
漢語(yǔ)拼音：Duofeilite
英 文 名：dofetilide
國(guó)外商品名：Tikosyn
化 學(xué) 名：N-[4-[2-[methyl[2-[4-[（methylsulfony1）amino]phenoxy] ethy1]amino]ethy1]pheny1]methanesulfonamide
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
C19H27N3O5S 441.6
類(lèi) 別：化學(xué)藥品二類(lèi)
適 應(yīng) 癥：用于心房纖顫（AF）和心房撲動(dòng)（AFL）病人維持和轉(zhuǎn)換成正常的竇性心律。
規(guī) 格：0.25mg/粒
上市國(guó)家及時(shí)間：美國(guó)，1999年
專(zhuān)利情況：EP 215997；中國(guó)專(zhuān)利（CN）87/103300即將到期，本品未申請(qǐng)行政保護(hù)，研究和開(kāi)發(fā)本品不涉及專(zhuān)利及行政保護(hù)問(wèn)題。
開(kāi)發(fā)公司：Pfizer
藥效分類(lèi)：第Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥
用法用量：口服，通常的推薦劑量是0.5mg，每日二次。
概 述：嚴(yán)重的心律失常，是心臟病人猝死的主要原因之一，房顫的特點(diǎn)是心率加快（約130次/分鐘），從而導(dǎo)致該段時(shí)間內(nèi)心血管損害，故第Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。多非利特是第一個(gè)專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)用于心房纖顫的抗心律失常藥，顯示出Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物活性。作用機(jī)制是阻斷心臟的鉀離子通道的快速部分，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（Ikr）。在幾類(lèi)重要的濃度中，多非利特僅阻滯Ikr，與其他鉀離子電流復(fù)極化無(wú)相關(guān)阻滯（如Iks,Ik1）。在臨床相關(guān)濃度中，多非利特對(duì)鈉離子通道（與Ⅰ類(lèi)藥作用相聯(lián)系）、腎上腺素能α受體或腎上腺素能β受體沒(méi)有作用。
在臨床試驗(yàn)中，60%～70%的病人在使用多非利特一年內(nèi)保持心律正常。只有25%服用安慰劑的病人有相同的結(jié)果。該藥不會(huì)比目前普遍使用的同類(lèi)藥物，如：奎尼丁，有更大的危險(xiǎn)性。據(jù)Pfizer公司在1100名病人中進(jìn)行的兩項(xiàng)主要研究結(jié)果表明，30%的病人服用多非利特后回復(fù)正常心律，而服用安慰劑的只有1%。
兩組隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照，劑量應(yīng)答試驗(yàn)評(píng)價(jià)多非利特的作用：1）轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲（AF/AFL）患者為正常竇性心律（NSR）超過(guò)1周的持續(xù)時(shí)間；2）在藥物誘導(dǎo)或電心律復(fù)原后持續(xù)NSR（延遲AF/AFL的復(fù)發(fā)時(shí)間）。入組病人為有1周至2年房顫或房撲歷史的患者，總數(shù)為996名。兩組研究患者隨機(jī)服用安慰劑或服用劑量為0.125mg，0.25mg，0.5mg的多非利特，給藥為每日二次。
兩組研究入組的患者平均年齡超過(guò)65歲。絕大多數(shù)是NYHA評(píng)分心功能Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)的患者。大約一半患者有心臟結(jié)構(gòu)性疾病（包括局部缺血性心臟疾病，心肌病和心臟瓣膜疾病），大約一半患者是高血壓。大部分患者是伴隨治療，包括地高辛、利尿藥和ACE抑制劑。大約90%患者在進(jìn)行抗凝血治療。
大約70%的患者在24～36小時(shí)之內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)，急性轉(zhuǎn)復(fù)率見(jiàn)表1。
表1 房顫/房撲轉(zhuǎn)復(fù)至正常竇性心律
多非利特劑量
安慰劑
0.125mg
每日二次
0.25mg
每日二次
0.5mg
每日二次
研究1
5/82（6%）
8/82（10%）
23/77（30%）
1/84（1%）
研究2
8/135（6%）
14/133（11%）
38/129（29%）
2/137（1%）
在48～72小時(shí)之內(nèi)沒(méi)有轉(zhuǎn)復(fù)到正常竇性心律的患者用電心律復(fù)原。那些在醫(yī)院中轉(zhuǎn)復(fù)后持續(xù)正常竇性心律的患者作為維持期繼續(xù)隨機(jī)治療至1年。
采用隨機(jī)劑量，在6、12個(gè)月持續(xù)治療中正常竇性心律的患者的比例和因?yàn)榉款?房撲的復(fù)發(fā)或不良事件而退出的患者比例見(jiàn)表2。
表2 在6和12個(gè)月隨機(jī)治療后患者的情況
多非利特劑量
安慰劑
0.125mg
0.25mg
0.5mg
研
究
1
隨機(jī)
82
82
77
84
成功轉(zhuǎn)復(fù)至NSR
60
61
61
68
6個(gè)月
仍舊治療在NSR
38%
44%
52%
32%
D/C因復(fù)發(fā)
55%
49%
33%
63%
D/C因不良事件
3%
3%
8%
4%
12個(gè)月
仍舊治療在NSR
32%
26%
46%
22%
D/C因復(fù)發(fā)
58%
57%
36%
72%
D/C因不良事件
7%
11%
8%
6%
研
究
2
隨機(jī)
135
133
129
137
成功轉(zhuǎn)復(fù)至NSR
103
118
100
106
6個(gè)月
仍舊